Kort kursteroider i alkohol assosiert hepatitt (STASHII)

Alkoholassosiert hepatitt (AAH) er en av de alvorligste manifestasjonene av spekteret av alkoholrelatert leversykdom (ARLD). Alvorlig alkoholassosiert hepatitt (AAH), definert av en Maddrey's diskriminerende funksjonspoeng (MDF) større enn 32, kan være assosiert med en dødelighetsrate på mer enn 20-30% innen 3 måneder hos pasienter.1 Flere terapier er blitt evaluert for AAH, men bare kortikosteroider og pentoxifylline har vist en viss fordel i behandlingen.2 Foreløpig er kortikosteroider (prednisolon 40 mg eller tilsvarende dose) den anbefalte standarden for omsorg for pasienter med AAH som har alvorlig sykdom identifisert ved NIAAA-kriterier som steroider på kort sikt dødelighetsfordeler.3 Doseringsplanen for kortikosteroider er imidlertid ikke tydelig angitt. American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for the Study of Liver (EASL) og American College of Gastroenterology (ACG) anbefaler å bruke en daglig dose på 40 mg oral prednisolon i 28 dager, fulgt av brå diskontinering.4-6 Mens EASL nevner avsmalnende doser over 2 til 3 uker etter 40 mg terapi i 4 uker eller brå tilbaketrekning. (Tabell 1) Årsaken til denne doseringsplanen på 40 mg i 4 uker er avledet fra studier utført for mer enn 4 tiår siden.7,8 Vi rapporterte nylig at avsmalning av prednisolon i løpet av 4 uker reduserer risikoen for infeksjon hos disse pasientene sammenlignet med de som får fast 40 mg dose prednisolon. Den gjennomsnittlige daglige prednisolondosen var 40 mg/dag i fastdosegruppen sammenlignet med bare 28,4 ± 6,1 mg/dag i den avsmalnede dosegruppen (p <0,001), Selv om varigheten av prednisolonbehandling var lik i begge grupper (22,1 ± 9,1 dager i fastdosearmen mot 23 ± 8,8 dager i den avsmalnede dosearmen; P = 0,44). Den lavere dosen av prednisolon førte til en reduksjon i forekomsten av infeksjoner. For å fortsette forskningen på dette området, ønsket vi å teste om å redusere varigheten av prednisolon reduserer infeksjoner.

- Alle pasienter i AAH med MELD -score> 21 og/eller MDF> 32 som besøker sykehuset (OPD/IPD) i studieperioden som ikke har noen kontraindikasjoner for oral prednisolonbehandling, vil bli inkludert i studien.

Dette er en dobbeltblindet RCT. CTC vil generere en tilfeldig tildelingssekvens ved bruk av datamaskinbaserte tilfeldige tall. Behandlingsallokering vil bli utført ved bruk av blokk randomisering med en blokkstørrelse på 10. CTC vil tilfeldig tilordne pasienter til enten prednisolon 7-dagers eller 14-dagers prednisolon ved bruk av den forseglede ugjennomsiktige sekvensielt nummererte konvolutter (SNOSE) -metoden. Pasientene og etterforskerne vil bli blendet for den tildelte behandlingen. Legemidlene vil bli administrert av CTC.

Studiemetoder / studieprosedyre / vurderingsmetoder - Alle pasienter med AAH vil bli screenet for inkludering i studien. Undersøkelser for å ekskludere infeksjoner før initiering av kortikosteroider, inkludert fullstendige blodtellinger, kulturer (blod, ascitisk og urin), serumprokalcitoninnivå og røntgenbilder av brystet, vil bli utført. Utforming av infeksjonsscreening er basert på tidligere studier (8,9,10). Randomisering vil bli gjort sentralt gjennom en datamaskingenerert randomiseringssekvens. Den ene armen vil bli startet på en prednisolondose på 40 mg/dag i 7 dager, etterfulgt av en placebo fra dag 8 til dag 28 hvis Lille på dag 7 er <0,45. Den andre armen vil bli startet på prednisolon - 40 mg per dag i 7 dager, etterfulgt av samme dose de neste 7 dagene hvis Lille er mindre enn <0,45. Lille -score vil bli beregnet på dag 7; Ikke-responderte vil avbryte behandlingen. Pasienter vil bli screenet for infeksjoner til 90 dager fra initieringsdagen av prednisolon. De tre pasientarmene vil bli sammenlignet for alvorlighetsgrad av sykdom, hastighet og alvorlighetsgrad av infeksjoner, diabetisk kontroll, utfall etter behandling og dødelighet. Pasienter som er registrert i studien, skal ikke få pentoxifylline, NAC, Omega 3 fettsyrelipidemulsjoner, profylaktisk antibiotika, granulocyttkolonistimulerende faktor, fekal mikrobiota-transplantasjon eller andre eksperimentelle terapier.

Vi rapporterte nylig at 33,1% av pasientene med 28 dagers fast dose steroid utvikler infeksjoner, og vi tror at 7 dagers steroidbehandling kan redusere infeksjoner betydelig med 20% (13,1%) og med en effekt på 80%, signifikansnivået på 5% må vi inkludere 66 i hver arm, dvs. 132 totalt. Tatt i betraktning en utmattelsesgrad på 10%, må vi inkludere 146 pasienter, dvs. 73 i hver arm. Randomisering vil bli gjort sentralt ved det primære senteret, dvs. AIG-sykehus, av de kliniske forsøkskoordinatorene med en blokkstørrelse på 10 og randomisert likt i et forhold på 1: 1 til enten et 7-dagers steroid eller 14-dagers steroid. Hvert senter skal gi detaljene om

Prøvestørrelse-Vi rapporterte nylig at 33,1% av pasientene med 28 dagers fast dose steroid utvikler infeksjoner, og vi tror at 7 dagers steroidbehandling kan redusere infeksjoner betydelig med 20% (13,1%) og med en effekt på 80%, signifikansnivået på 5% må vi inkludere 66 i hver arm, dvs. 132 totalt. Tatt i betraktning en utmattelsesgrad på 10%, må vi inkludere 146 pasienter, dvs. 73 i hver arm. Randomisering vil bli gjort sentralt ved det primære senteret, dvs. AIG-sykehus, av de kliniske forsøkskoordinatorene med en blokkstørrelse på 10 og randomisert likt i et forhold på 1: 1 til enten et 7-dagers steroid eller 14-dagers steroid. Hvert senter skal gi detaljer om respektive CTC -er eller en person som vil kontakte det primære senteret CTC (minst 12 timer før den planlagte prednisoloninitieringen) for den randomiserte gruppen.

Statistisk analyse-Alle pasienter som mottar minst en dose kortikosteroider vil bli inkludert i analysen når vi planlegger å utføre intensjon-til-behandlingsanalyse. Beskrivende statistikk som alder, historie med siste alkoholinntak, mengde alkohol, laboratorieparametere (komplett hemogram, leverfunksjonstester, nyrefunksjonstester, procalcitoninnivåer) og alvorlighetsgraden vil bli uttrykt som middel med standardavvik (SD) for parametriske data og median med interkart-data-området (IQR) for ikke-param-kontinuerlig data-kontinuerlig data. Kategoriske data som inkluderer kjønnsfordeling, komorbiditeter, dekompensasjoner, bruk av medisiner til behandling av pasienter, og hver bivirkning vil bli uttrykt som tall (n, %), dvs. som proporsjoner. Vi vil bruke Studentens t-test for å sammenligne kontinuerlige data mellom de to gruppene eller Mann-Whitney U-test for ikke-parametriske data. Pearsons chi-square test eller tosidig Fishers eksakte test (når observasjonene er mindre enn fem) for å sammenligne kategoriske data mellom de tre gruppene. Hovedresultatene vil bli rapportert som estimerte effektstørrelser sammen med presisjon (95% konfidensintervaller [CIS]). Kaplan Meier overlevelsesanalyse vil bli utført for å vurdere forekomsten av infeksjoner og effekt på overlevelse på dagene 30 og 90. Vi planlegger også å utføre undergruppeanalyse etter behov basert på prednisolonrespons og sammenligne resultatene, spesielt for infeksjonshastigheter mellom de to gruppene. En konkurrerende risikoanalyse vil bli utført, med tanke på død og transplantasjon som konkurrerende hendelser for infeksjon. Vi vil bruke den fine og grå modellen for å estimere risikoen for infeksjon på dag 90, og redegjøre for konkurrerende hendelser, dvs. død eller transplantasjon. Tidspunktet for hendelsen vil bli definert som antall dager fra igangsetting av prednisolon til forekomst av infeksjon, død eller transplantasjon, og underfordelingsfareforholdet (SHR) med tilsvarende 95% CI vil bli beregnet. Kovariater med p <0,05 i den univariate analysen vil bli inkludert i en multivariat modell for å identifisere uavhengige prediktorer for infeksjon. Statistisk betydning vil bli satt til p <0,05. Alle statistiske tester ble utført ved bruk av SPSS og Stata etter behov.

AAH: AAH vil bli definert som per nasjonalt institutt for alkoholmisbruk og alkoholisme (NIAAA) som begynnelsen av gulsott (serum bilirubin> 3 mg/dl) innen to måneder etter den siste signifikante alkoholbruken, med Aspartate aminotransferase> 50 u/l og <400 u/l, Aspartate aminotransferase> 50 u/l og <400 u/l, Aspartate aminotransferase> 50 u/l og <400 Andre årsaker til leversykdom hos en pasient med daglig skadelig alkoholbruk i ≥6 måneder.1 Biopsi vil bli utført i utvalgte tilfeller når diagnosen er i spørsmål, og pasienten anses som passende nok til å tåle den invasive prosedyren.

Responder: En Lille -poengsum på <0,45 på dag syv anses som en responder for prednisolon.10 Pasienter med Lilles poengsum ³0.45 er ikke-responderende og bør ikke fortsette prednisolon. Akutt nyreskade: Økning i serumkreatinin med ≥0,3 mg/dL i løpet av 48 timer eller en prosentvis økning i serumkreatinin ≥50% fra baseline som er kjent, eller antatt, å ha skjedd i løpet av de foregående 7 dagene.11: Pasienter med diabetes mellitus, HBA1c> 9, regnes som ukontrollerte diabetikere og bør ikke inkluderes. Steroiduttak ble identifisert ved tilstedeværelse av anoreksi, feber, kvalme, slapphet, ubehag, leddgikt, desquamation av hud, svakhet og vekttap som oppsto i varierende kombinasjoner etter å ha stoppet prednisolon.12 Pasienter med glomerulær filtreringshastighet <60 ml/m/1,73m2 I tre måneder vil bli betraktet som kronisk nyresykdom (CKD) og må ikke inkluderes. Pasienter med akutt variceal blødning (innen 7 dager etter episoden) skal ikke inkluderes i minst 7 dager (på grunn av risikoen for etter-endoterapi-relatert magesår med prednisolon). I sjeldne tilfeller, hvis etterforskeren ønsker å inkludere pasienter med AVB før 7 dager av episoden, anbefales dokumentert bevis for helbredelse på endoskopi. Pasienter med aktiv ukontrollert infeksjon (definert som vedvarende feber, leukocytose, forhøyet procalcitonin [> en ng/ml], mikrobiologisk påviste infeksjoner eller aktive tegn på infeksjon som vist i tabell 2 nedenfor) vil ikke være inkludert. Slike pasienter kan bli inkludert når infeksjonen er kontrollert i minst 48 timer og kulturene er sterile. Alle infeksjoner vil bli dømt og behandlet av ID -spesialisten blindt. Ved hvert besøk møter pasienten ID -spesialisten.

Spontan bakteriell peritonitt (SBP) -ascitisk væskeanalyse utført under strenge aseptiske forholdsregler som viser høye serumalbumin ascites gradient (SAAG), et lite protein med et polymorfonukleær celletall på ≥250/mm3. Eller pasienter med ascitic væske gram flekk/ kultur positiv

Sekundær peritonitt-neutrofiltall ≥ 250/ mm³ i ascitisk væske og bevis (abdominal CT/ kirurgi) av en intra-abdominal infeksjonskilde.

Urinveisinfeksjon (UTI)-ikke-komplisert urinveisinfeksjon: minst 1 symptom på akutt nedre UTI (dysuri, haster, frekvens eller suprapubisk ømhet) og en urin-dipstick-testresultat positivt for enten nitritter eller leukocyttesterase.

1. Komplisert urinveisinfeksjon: Som å ha minst 2 av følgende kliniske kriterier:

1. (1) frysninger, strengheter eller feber (temperatur ≥38,0 ° C);
2. (2) forhøyet antall hvite blodlegemer (> 10 000/mm3) eller venstre skift (> 15% umoden polymorfonukleær leukocytter);
3. (3) kvalme eller oppkast;
4. (4) dysuri, økt urinfrekvens eller urinhastighet; eller
5. (5) smerter i nedre magesmerter eller smerter i bekkenet;

Og tilstedeværelsen av pyuria som det fremgår av 1 av følgende:

A. Hvite blodlegemer teller 10 celler/μl eller større i upun -urin; B. 10 eller flere celler per høykraftfelt i urinsediment; eller C. positiv leukocyttesterase på urinalyse; Og minst 1 tilknyttet risikofaktor, inkludert innbyggende kateter, neurogen blære, obstruktiv uropati, azotemi på grunn av nyresykdom, eller urinretensjon hos menn på grunn av godartet prostatisk hypertrofi. Innbygd urinkateter eller enheter (inkludert nefrostomirør, innbyggende stenter eller begge deler) ble fjernet eller erstattet (hvis mulig) innen 12 timer etter randomisering. Tegn eller symptomer på akutt pyelonefritt kan også defineres av flankesmerter eller costovertebral vinkel ømhet ved fysisk undersøkelse.

Lungebetennelse- 1. ny lungeinfiltrat i nærvær av

1. Minst ett luftveissymptom (hoste, sputumproduksjon, dyspné eller pleuritisk smerte) med
2. Minst ett funn på auscultation (rhonchi eller creps) eller ett tegn på infeksjon (kjernekroppstemperatur> 38 C eller <36 C eller TLC (total leukocyttantall)> 10.000 eller <4000/cu mm.

Cellulitt (hud- og bløtvevsinfeksjoner) -kokal varme, ømhet eller akutt smerte; ensidig erytem eller bilateralt erytem, ​​med en tidsmessig sammenheng mellom symptomer og det mer sterkt påvirkede benet; og ensidig ødem.

Spontan bakteremi (SB) - Positive blodkulturer og ingen tydelig årsak til bakteremi sekundær bakteremi - (1) kateterrelatert infeksjon (positivt blod og kateterkulturer); (2) Bakterier oppstår innen 24 timer etter en invasiv prosedyre. Clostridium difficile infeksjon (CDI)- Pasienter med uforklarlige og nye ≥3 uformede avføring på 24 timer og tilstedeværelsen av C. difficile toksin A og B, eller B alene, i avføring som detektert av EIA eller Naat.

CNS-infeksjon- pasienter med symptomer og tegn på hjernehinnebetennelse og/eller CSF-analyse som tyder på infeksjon.

Bein- og leddinfeksjoner 1. Et klinisk syndrom som omfatter noe av følgende; a) lokalisert smerte eller b) lokalisert erytem eller c) temperatur> 38,0 ºC Eller d) en utladende bihule eller sår.

en. Har en bein- og leddinfeksjon i en av følgende kategorier; a) Native osteomyelitt (dvs. beininfeksjon uten metallverk) inkludert hematogen eller sammenhengende osteomyelitt, og lang bein, hodeskalle, fot eller annen foci eller b) Native leddsepsis behandlet ved eksisjon uten plan for å få en trinn eller C) protesisk infeksjon av den som er behandlet av den som er behandlet av en scene, og med en scene eller C) protesisk. re-implantasjon) eller d) ortopedisk apparat eller bein-graft-infeksjon behandlet ved debridement og oppbevaring, eller ved debridement og fjerning eller E) ryggsinfeksjon inkludert diskitis, osteomyelitt og/eller epidural abscess.

Bakteriell hjernehinnebetennelse-

1. Klinisk presentasjon som sterkt antyder CABM, inkludert tegn som nakkestivhet, petechiae, hodepine, feber, forvirring eller nedsatt bevissthetsnivå, og minst ett av følgende:

1. Positiv CSF -kultur
2. Positiv blodkultur og mer enn> 10 leukocytter × 106/l i CSF
3. Tilstedeværelse av bakterier i Gram-flekk av CSF-ikke-kulturdeteksjon av bakterier i CSF ved enten bakteriell antigentest eller 16S rRNA-genamplifisering.

Soppinfeksjoner-

1. Candidiasis-screening for oral candidiasis (visuell diagnose)
2. Hvis du ikke har løst feber med passende antibiotika - hvis invasive linjer insitu/tpn/magekirurgi - candidiasis for å bli vurdert - kultur og beta d glukan for diagnose
3. Invasiv pulmonologi Aspergillus - luftveissymptomer med CT som tyder på knuter eller GGO - Bronkoskopi Bal Galactomannan +/- Kultur positiv for Aspergillus - Diagnostisk
4. Mucormycosis - Nasale/orbitale symptomer - Vev Koh Broad Aseptate Hyphae - Bekreftet Mucor
5. Kutan soppinfeksjon - Tinea - Klinisk diagnose
6. Sopp esophagitis-demonstrasjon av hvite plakk på endoskopi og smør ukjent kilde- tilstedeværelsen av feber, leukocytose og takykardi (som krever antibiotikabehandling uten identifiserbar kilde.)