Korta kurssteroider i alkoholassocierad hepatit (STASHII)

Alkoholassocierad hepatit (AAH) är en av de allvarligaste manifestationerna av spektrumet av alkoholrelaterad leversjukdom (ARLD). Allvarlig alkoholassocierad hepatit (AAH), definierad av en Maddrey's diskriminerande funktionspoäng (MDF) större än 32, kan förknippas med en större än 20-30% dödlighet inom 3 månader hos patienter.1 Flera terapier har utvärderats för AAH, men endast kortikosteroider och pentoxifylline har visat en viss fördel i behandlingen.2 För närvarande är kortikosteroider (prednisolon 40 mg eller motsvarande dos) den rekommenderade standarden för vård för patienter med AAH som har allvarlig sjukdom identifierad genom NIAAA-kriterier som steroider kortvariga dödlighetsfördelar.3 Doseringsschemat för kortikosteroider anges emellertid inte tydligt. American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for the Study of Liver (EASL) och American College of Gastroenterology (ACG) rekommenderar att man använder en daglig dos på 40 mg oral prednisolon i 28 dagar, följt av abrupt diskontinuering.4-6 Medan EASL nämner avsmalnande doser under 2 till 3 veckor efter 40 mg terapi under 4 veckor eller plötsligt tillbakadragande. (Tabell 1) Anledningen till detta doseringsschema på 40 mg under 4 veckor har härledts från studier som utförts för mer än fyra decennier sedan.7,8 Vi rapporterade nyligen att avsmalnande av prednisolon under fyra veckor minskar risken för infektion hos dessa patienter jämfört med de som fick fast 40 mg dos av prednisolon. Den genomsnittliga dagliga prednisolondosen var 40 mg/dag i den fasta dosgruppen jämfört med endast 28,4 ± 6,1 mg/dag i den avsmalnande dosgruppen (p <0,001), Även om varaktigheten av prednisolonterapi var liknande i båda grupperna (22,1 ± 9,1 dagar i den fasta dosarmen kontra 23 ± 8,8 dagar i den avsmalnande dosarmen; P = 0,44). Den lägre dosen av prednisolon ledde till en minskning av förekomsten av infektioner. För att fortsätta forskningen på detta område ville vi testa om att minska varaktigheten för prednisolon minskar infektioner.

- Alla patienter av AAH med MELD -poäng> 21 och/eller MDF> 32 Besöker på sjukhuset (OPD/IPD) under studieperioden som inte har några kontraindikationer för oral prednisolonterapi kommer att inkluderas i studien.

Detta är en dubbelblindad RCT. CTC kommer att generera en slumpmässig allokeringssekvens med hjälp av datorbaserade slumpmässiga nummer. Behandlingsallokering kommer att utföras med hjälp av Block Randomization med en blockstorlek på 10. CTC kommer slumpmässigt att tilldela patienter till antingen prednisolon 7-dagars eller 14-dagars prednisolon med hjälp av den förseglade ogenomskinliga sekventiellt numrerade kuvertmetoden (SNOSE). Patienterna och utredarna kommer att bli blinda för den tilldelade behandlingen. Läkemedlen kommer att administreras av CTC.

Studiemetoder / studieförfarande / bedömningsmetoder - Alla patienter med AAH kommer att screenas för inkludering i studien. Undersökningar för att utesluta infektioner före initiering av kortikosteroider, inklusive kompletta blodantal, kulturer (blod, ascitisk och urin), serum procalcitoninnivåer och bröstradiografer, kommer att utföras. Design av infektionsscreening är baserad på tidigare studier (8,9,10). Randomisering kommer att göras centralt genom en datorgenererad randomiseringssekvens. En arm kommer att startas på en prednisolondos på 40 mg/dag under 7 dagar, följt av placebo från dag 8 till dag 28 om Lille på dag 7 är <0,45. Den andra armen kommer att startas på prednisolon - 40 mg per dag under 7 dagar, följt av samma dos under de kommande sju dagarna om Lille är mindre än <0,45. Lille -poäng kommer att beräknas på dag 7; Icke-svarande kommer att avbryta behandlingen. Patienterna kommer att screenas för infektioner till 90 dagar från dagen för initiering av prednisolon. De tre patientarmarna kommer att jämföras för svårighetsgrader för sjukdomen, hastigheten och svårighetsgraden av infektioner, diabetisk kontroll, resultat efter behandlingen och dödligheten. Patienter som är inskrivna i studien bör inte ta emot pentoxifylline, NAC, omega 3-fettsyra-lipidemulsioner, profylaktiska antibiotika, granulocytkolonistimulerande faktor, fekal mikrobiota-transplantation eller andra experimentella terapier.

Vi rapporterade nyligen att 33,1% av patienterna med 28 dagars fast dos steroid utvecklar infektioner, och vi tror att 7 dagars steroidterapi kan minska infektioner avsevärt med 20% (13,1%) och med en effekt på 80%, betydelsenivå på 5% kommer vi att behöva inkludera 66 i varje arm, dvs 132 totalt. Med tanke på en 10% utmattningshastighet måste vi inkludera 146 patienter, dvs 73 i varje arm. Randomisering kommer att göras centralt vid det primära centret, dvs AIG-sjukhus, av de kliniska prövningskoordinatorerna med en blockstorlek på 10 och randomiseras lika i ett 1: 1-förhållande till antingen en 7-dagars steroid eller 14-dagars steroid. Varje centrum ska ange detaljer om

Provstorlek-vi rapporterade nyligen att 33,1% av patienterna med 28 dagars fast dos steroid utvecklar infektioner, och vi tror att 7 dagars steroidterapi kan minska infektioner avsevärt med 20% (13,1%) och med en effekt på 80%, betydelsenivå på 5% kommer vi att behöva inkludera 66 i varje arm, dvs 132 totalt. Med tanke på en 10% utmattningshastighet måste vi inkludera 146 patienter, dvs 73 i varje arm. Randomisering kommer att göras centralt vid det primära centret, dvs AIG-sjukhus, av de kliniska prövningskoordinatorerna med en blockstorlek på 10 och randomiseras lika i ett 1: 1-förhållande till antingen en 7-dagars steroid eller 14-dagars steroid. Varje centrum ska tillhandahålla detaljer om respektive CTC eller en person som kommer att kontakta det primära Center CTC (minst 12 timmar före den planerade prednisoloninitieringen) för den randomiserade gruppen.

Statistisk analys-Alla patienter som får minst en dos kortikosteroider kommer att inkluderas i analysen när vi planerar att utföra avsikt-till-behandlingsanalys. Beskrivande statistik som ålder, historia av sista alkoholintag, mängd alkohol, laboratorieparametrar (komplett hemogram, leverfunktionstester, njurfunktionstester, procalcitonin-nivåer) och svårighetsresultat kommer att uttryckas som medelvärde med standardavvikelse (SD) för parametriska data och median med interkvartila intervall (IQR) för icke-parametriska Kategoriska data som inkluderar könsfördelning, komorbiditeter, dekompensationer, användning av läkemedel för behandling av patienter, och varje biverkning kommer att uttryckas som siffror (n, %), dvs som proportioner. Vi kommer att använda studentens t-test för att jämföra kontinuerliga data mellan de två grupperna eller Mann-Whitney U-testet för icke-parametriska data. Pearsons chi-square-test eller tvåsidig Fishers exakta test (när observationerna är mindre än fem) för att jämföra kategoriska data mellan de tre grupperna. De viktigaste resultaten kommer att rapporteras som uppskattade effektstorlekar tillsammans med precision (95% konfidensintervall [CI]). Kaplan Meier överlevnadsanalys kommer att genomföras för att bedöma förekomsten av infektioner och effekt på överlevnaden dag 30 och 90. Vi planerar också att utföra undergruppsanalys som krävs baserat på prednisolonrespons och jämföra resultaten, särskilt för infektionshastigheter mellan de två grupperna. En konkurrerande riskanalys kommer att utföras med tanke på död och transplantation som konkurrerande händelser för infektion. Vi kommer att använda den fina och gråa modellen för att uppskatta risken för infektion på dag 90 och står för konkurrerande händelser, dvs död eller transplantation. Tid till händelse kommer att definieras som antalet dagar från initieringen av prednisolon till förekomsten av infektion, död eller transplantation, och underfördelningsfarförhållandet (SHR) med motsvarande 95% CI kommer att beräknas. Kovariater med P <0,05 i den univariata analysen kommer att inkluderas i en multivariat modell för att identifiera oberoende prediktorer för infektion. Statistisk betydelse kommer att ställas in på P <0,05. Alla statistiska tester utfördes med användning av SPSS och STATA efter behov.

AAH: AAH kommer att definieras enligt National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) som början av gulsot (serum bilirubin> 3 mg/dl) inom två månader efter den sista betydande alkoholanvändningen, med aspartat aminotransferas> 50 u/l och <400 u/l, aspartat aminotransferaer/alanine aminotransferas> 50 u/l, e/l, aspartat aminotransferaer/alanine aminotransferas> 50 u/l, u/l, aspartat aminotransferaer/alanine aminotransfera> 50 u/l, Aspartate aminotransferaer/alanine aminotransferas> 50 u/l, aSpartate aminotransferaer/alanine AMINOTRASERASE> 50 U/L, ASPARTAL Orsaker till leversjukdom hos en patient med daglig skadlig alkoholanvändning under ≥6 månader.1 Biopsi kommer att utföras i utvalda fall när diagnosen är ifrågasatt, och patienten anses vara tillräckligt lämpad för att tolerera den invasiva proceduren.

Responder: En Lille -poäng på <0,45 på dag sju betraktas som en responder till Prednisolone.10 Patienter med Lilles poäng ³0.45 är icke-svarande och bör inte fortsätta prednisolon. Akut njurskada: Ökning av serumkreatinin med ≥0,3 mg/dL inom 48 timmar eller en procentuell ökning av serumkreatinin ≥50% från baslinjen som är känt eller antas ha inträffat inom de föregående 7 dagarna.11: Patienter med diabetes mellitus, HbA1c> 9, betraktas som okontrollerade diabetiker och bör inte inkluderas. Steroiduttag identifierades genom närvaron av anorexi, feber, illamående, slöhet, malaise, artralgier, desquamation av huden, svaghet och viktminskning som uppstår i olika kombinationer efter stoppning av prednisolon.12 Patienter med glomerulär filtreringshastighet <60 ml/m/1,73M2 Under tre månader kommer att betraktas som kronisk njursjukdom (CKD) och får inte inkluderas. Patienter med akut varicealblödning (inom 7 dagar efter avsnittet) ska inte inkluderas på minst 7 dagar (på grund av risken för blödningar efter sår med prednisolon). I sällsynta fall, om utredaren vill inkludera patienter med AVB före 7 dagar av avsnittet, rekommenderas dokumenterade bevis på läkning vid endoskopi. Patienter med aktiv okontrollerad infektion (definierad som ihållande feber, leukocytos, förhöjd procalcitonin [> en ng/ml], mikrobiologiskt beprövade infektioner eller aktiva tecken på infektion som visas i tabell 2 nedan) kommer inte att inkluderas. Sådana patienter kan inkluderas när infektionen kontrolleras i minst 48 timmar och kulturerna är sterila. Alla infektioner kommer att bedömas och behandlas av ID -specialisten blint. Vid varje besök möter patienten ID -specialisten.

Spontan bakteriell peritonit (SBP) -ascitisk vätskanalys utförd under strikta aseptiska försiktighetsåtgärder som visar högt serumalbumin ascites gradient (SAAG), ett lågt protein med ett polymorfonukleärt cellantal av ≥250/mm3. Eller patienter med ascitisk vätskegramfläck/ kultur positiv

Sekundär peritonit-neutrofilantal ≥ 250/ mm³ i ascitisk vätska och bevis (abdominal CT/ kirurgi) av en intra-abdominal infektionskälla.

Urinvägsinfektion (UTI) -Komplicerad urinvägsinfektion: Minst 1 symptom på akut lägre UTI (dysuria, brådskande, frekvens eller suprapubisk ömhet) och ett urindipticktest resulterar positivt för antingen nitriter eller leukocytesteras.

1. Komplicerad urinvägsinfektion: som att ha minst 2 av följande kliniska kriterier:

1. (1) frossa, strikt eller feber (temperatur ≥38,0 ° C);
2. (2) höjt antal vita blodkroppar (> 10 000/mm3) eller vänsterskift (> 15% omogna polymorfonukleära leukocyter);
3. (3) illamående eller kräkningar;
4. (4) dysuri, ökad urinfrekvens eller brådskande urin; eller
5. (5) smärta i nedre buk eller bäckensmärta;

Och närvaron av Pyuria, vilket framgår av 1 av följande:

A. Vita blodkroppsantal 10 celler/μL eller större i ospun urin; B. 10 eller fler celler per högeffektfält i urinsediment; eller C. positivt leukocytesteras vid urinalys; Och minst 1 tillhörande riskfaktor, inklusive inbyggnadskateter, neurogen urinblåsan, obstruktiv uropati, azotemi på grund av njursjukdom eller urinretention hos män på grund av godartad prostatahypertrofi. Inbyggda urinkatetrar eller anordningar (inklusive nefrostomirör, inbyggda stent eller båda) avlägsnades eller ersattes (om det är möjligt) inom 12 timmar efter randomisering. Tecken eller symtom på akut pyelonefrit kan också definieras av flanksmärta eller costovertebral vinkel ömhet vid fysisk undersökning.

Lunginflammation- 1. Nytt lunginfiltrat i närvaro av

1. Minst ett andningssymtom (hosta, sputumproduktion, dyspné eller pleuritisk smärta) med
2. Åtminstone ett fynd på auskultation (Rhonchi eller Creps) eller ett tecken på infektion (kärnkroppstemperatur> 38 C eller <36 C eller TLC (total leukocytantal)> 10.000 eller <4000/cu mm.

Cellulit (hud- och mjukvävnadsinfektioner) -lokal värme, ömhet eller akut smärta; ensidig erytem eller bilateralt erytem, ​​med en temporär samband mellan symtom och det mer allvarligt drabbade benet; och ensidigt ödem.

Spontan bakteremi (SB) - positiva blodkulturer och ingen uppenbar orsak till bakteremi sekundär bakteremi - (1) kateterrelaterad infektion (positiva blod- och kateterkulturer); (2) Bakteremi som inträffar inom 24 timmar efter en invasiv procedur. Clostridium difficile-infektion (CDI)- Patienter med oförklarliga och nybesatta ≥3 oformade avföringar på 24 timmar och närvaron av C. difficile toxin A och B, eller B ensam, i avföring som upptäcks av EIA eller NAAT.

CNS-infektion- patienter med symtom och tecken på meningit och/eller CSF-analys som tyder på infektion.

Ben- och ledinfektioner 1. Ett kliniskt syndrom innefattande något av följande; a) lokaliserad smärta eller b) lokaliserat erytem eller c) temperatur> 38,0 ° C Eller d) ett urladdande sinus eller sår.

a. Har en ben och ledinfektion i en av följande kategorier; a) Native osteomyelitis (i.e., bone infection without metalwork) including haematogenous or contiguous osteomyelitis, and long bone, skull, foot or other foci OR b) Native joint sepsis treated by excision arthroplasty OR c) Prosthetic joint infection treated by debridement and retention, by one stage revision or by excision of the prosthetic joint (with or without planned re-implantation) OR d) Ortopedisk anordning eller bentransplantatinfektion behandlad genom debridement och retention, eller genom debridement och avlägsnande eller e) ryggradsinfektion inklusive diskit, osteomyelit och/eller epidural abscess.

Bakteriell meningit-

1. Klinisk presentation tyder starkt på CABM, inklusive tecken som nackstyvhet, petechiae, huvudvärk, feber, förvirring eller nedsatt medvetenhetsnivå och åtminstone ett av följande:

1. Positiv CSF -kultur
2. Positiv blodkultur och mer än> 10 leukocyter × 106/L i CSF
3. Närvaro av bakterier i Gram-fläck av CSF-icke-odlingsdetektering av bakterier i CSF genom antingen bakterietestetstest eller 16S rRNA-genamplifiering.

Svampinfektioner-

1. Candidiasis-screening för oral candidiasis (visuell diagnos)
2. Om man har icke -lösande feber med lämpliga antibiotika - om invasiva linjer insitu/TPN/bukkirurgi - Candidiasis ska övervägas - kultur och beta d glucan för diagnos
3. Invasiv pulmonologi aspergillus -andningssymtom med CT som tyder på knölar eller GGO - bronkoskopi Bal Galactomannan +/- Kultur Positiv för Aspergillus - Diagnostic
4. Mucormycosis - Nasal/Orbital Symptoms - Tissue KOH Broad Aseptate Hyfa - Bekräftad Mucor
5. Kutan svampinfektion - Tinea - Klinisk diagnos
6. Svamp esofagit- demonstration av vitaktiga plack på endoskopi och smet okänd källa- närvaron av feber, leukocytos och takykardi (kräver antibiotikabehandling utan någon identifierbar källa.)