Korte cursus steroïden in alcohol geassocieerde hepatitis (STASHII)

Alcohol-geassocieerde hepatitis (AAH) is een van de meest ernstige manifestaties van het spectrum van alcoholgerelateerde leverziekte (ARLD). Ernstige alcohol-geassocieerde hepatitis (AAH), gedefinieerd door een Maddrey's Discriminant-functiescore (MDF) groter dan 32, kan worden geassocieerd met een sterftecijfer van meer dan 20-30% binnen 3 maanden bij patiënten. Verschillende therapieën zijn geëvalueerd op AAH, maar alleen corticosteroïden en pentoxifylline hebben enig voordeel aangetoond in de behandeling.2 Momenteel zijn corticosteroïden (prednisolon 40 mg of gelijkwaardige dosis) de aanbevolen zorgstandaard voor patiënten met AAH die ernstige ziekte hebben geïdentificeerd door NIAAA-criteria als steroïden op korte termijn sterftecijfers.3 Het doseringsschema van corticosteroïden wordt echter niet duidelijk vermeld. American Association for the Study of Lever Disease (AASLD), de European Association for the Study of Liver (EASL) en het American College of Gastroenterology (ACG) bevelen aan om een ​​dagelijkse dosis van 40 mg orale prednisolon te gebruiken gedurende 28 dagen, gevolgd door abrupte stopzetting.4-6 Terwijl EASL vermeldt taps toelopende doses meer dan 2 tot 3 weken na 40 mg therapie gedurende 4 weken of abrupte terugtrekking. (Tabel 1) De reden voor dit doseringsschema van 40 mg gedurende 4 weken is afgeleid van studies die meer dan 4 decennia geleden zijn uitgevoerd.7,8 We hebben onlangs gemeld dat taps toelopen van prednisolon gedurende 4 weken het risico op infectie bij deze patiënten vermindert in vergelijking met patiënten die een vaste dosis prednisolon van 40 mg krijgen. De gemiddelde dagelijkse prednisolon dosis was 40 mg/dag in de vaste dosisgroep vergeleken met slechts 28,4 ± 6,1 mg/dag in de taps toelopende dosisgroep (p <0,001), Hoewel de duur van prednisolon-therapie in beide groepen vergelijkbaar was (22,1 ± 9,1 dagen in de arm met vaste dosis versus 23 ± 8,8 Dagen in de taps toelopende dosisarm; P = 0,44). De lagere dosis prednisolon leidde tot een vermindering van de incidentie van infecties. Om het onderzoek op dit gebied voort te zetten, wilden we testen of het verminderen van de duur van prednisolon de infecties vermindert.

- Alle patiënten van AAH met MELD -score> 21 en/of MDF> 32 die het ziekenhuis (OPD/IPD) bezoeken in de studieperiode die geen contra -indicaties hebben voor orale prednisolon -therapie, worden in het onderzoek opgenomen.

Dit is een dubbelblinde RCT. De CTC genereert een willekeurige allocatiesequentie met behulp van computergebaseerde willekeurige getallen. Behandelingstoewijzing wordt uitgevoerd met behulp van blok randomisatie met een blokgrootte van 10. De CTC wijst patiënten willekeurig toe aan de prednisolon 7-daagse of 14-daagse prednisolon met behulp van de afgesloten ondoorzichtige opeenvolgende genummerde enveloppen (SNOSE) -methode. De patiënten en onderzoekers zullen blind zijn voor de toegewezen behandeling. De medicijnen worden toegediend door de CTC.

Studiemethoden / Studieprocedure / beoordelingsmethoden - Alle patiënten met AAH worden gescreend op opname in het onderzoek. Onderzoek om infecties uit te sluiten vóór de start van corticosteroïden, waaronder volledige bloedtellingen, culturen (bloed, ascitisch en urine), serumprocalcitoninespiegels en borstradiografieën worden uitgevoerd. Ontwerp van infectiescreening is gebaseerd op eerdere studies (8,9,10). Randomisatie zal centraal worden uitgevoerd via een door de computer gegenereerde randomisatie-sequentie. Een arm wordt gestart op een prednisolon -dosis van 40 mg/dag gedurende 7 dagen, gevolgd door een placebo van dag 8 tot dag 28 als Lille op dag 7 <0,45 is. De tweede arm wordt gestart op prednisolon - 40 mg per dag gedurende 7 dagen, gevolgd door dezelfde dosis voor de volgende 7 dagen als Lille minder is dan <0,45. Lille -scores worden berekend op dag 7; Niet-responders zullen de behandeling stoppen. Patiënten worden gescreend op infecties tot 90 dagen vanaf de dag van de start van prednisolon. De drie patiëntenarmen zullen worden vergeleken voor ernstscores van de ziekte, snelheid en ernst van infecties, diabetische controle, resultaten na behandeling en mortaliteit. Patiënten die zijn ingeschreven in het onderzoek mogen geen pentoxifylline, NAC, omega 3 vetzuurlipidenemulsies, profylactische antibiotica, granulocytkolonie-stimulerende factor, faecale microbiota-transplantatie of andere experimentele therapieën ontvangen.

We hebben onlangs gemeld dat 33,1% van de patiënten met 28 dagen vaste dosis steroïde infecties ontwikkelt, en we zijn van mening dat 7 -daagse steroïde therapie infecties aanzienlijk met 20% (13,1%) kan verminderen en met een vermogen van 80%, significantieniveau van 5%, moeten we 66 opnemen in elke arm, d.w.z., 132 in totaal. Gezien een verloop van 10%, moeten we 146 patiënten opnemen, d.w.z. 73 in elke arm. Randomisatie zal centraal worden uitgevoerd in het primaire centrum, d.w.z. AIG-ziekenhuizen, door de klinische proefcoördinatoren met een blokgrootte van 10 en gelijkmatig gerandomiseerd in een 1: 1-verhouding tot een 7-daagse steroïde of 14-daagse steroïde. Elk centrum geeft de details van

Steekproefgrootte-we hebben onlangs gerapporteerd dat 33,1% van de patiënten met 28 dagen vaste dosis steroïde infecties ontwikkelt, en we zijn van mening dat 7-daagse steroïde therapie de infecties aanzienlijk met 20% kan verminderen (13,1%) en met een vermogen van 80%, significantieniveau van 5%, moeten we 66 in elke arm opnemen, d.w.z. 132 in totaal. Gezien een verloop van 10%, moeten we 146 patiënten opnemen, d.w.z. 73 in elke arm. Randomisatie zal centraal worden uitgevoerd in het primaire centrum, d.w.z. AIG-ziekenhuizen, door de klinische proefcoördinatoren met een blokgrootte van 10 en gelijkmatig gerandomiseerd in een 1: 1-verhouding tot een 7-daagse steroïde of 14-daagse steroïde. Elk centrum verstrekt de details van de respectieve CTC's of een persoon die contact opneemt met het primaire centrum CTC (ten minste 12 uur voorafgaand aan de geplande prednisolon -initiatie) voor de gerandomiseerde groep.

Statistische analyse-Alle patiënten die ten minste één dosis corticosteroïden ontvangen, zullen in de analyse worden opgenomen, omdat we van plan zijn om intention-to-treat-analyse uit te voeren. Beschrijvende statistieken zoals leeftijd, geschiedenis van de laatste alcoholinname, hoeveelheid alcohol, laboratoriumparameters (compleet hemogram, leverfunctietests, nierfunctietests, procalcitoninespiegels) en ernstscores worden uitgedrukt als gemiddeld met standaardafwijking (SD) voor parametrische gegevens en mediaan met interquartiel bereik (IQR) voor niet-parametrische continu data is skewed. Categorische gegevens die genderverdeling, comorbiditeiten, decompensaties, het gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van patiënten omvatten en elke bijwerkingen worden uitgedrukt als getallen (n, %), d.w.z. als verhoudingen. We zullen de t-test van Student gebruiken om continue gegevens tussen de twee groepen of Mann-Whitney U-test te vergelijken voor niet-parametrische gegevens. Pearson's chikwadraat-test of tweezijdige Fisher's exacte test (wanneer de observaties minder dan vijf zijn) om categorische gegevens tussen de drie groepen te vergelijken. De belangrijkste resultaten zullen worden gerapporteerd als geschatte effectgroottes samen met precisie (95% betrouwbaarheidsintervallen [CIS]). De overlevingsanalyse van Kaplan Meier zal worden uitgevoerd om de incidentie van infecties en effect op de overleving op dagen 30 en 90 te beoordelen. We zijn ook van plan om subgroepanalyses uit te voeren zoals vereist op basis van prednisolonrespons en de resultaten te vergelijken, met name voor infecties tussen de twee groepen. Een concurrerende risicoanalyse zal worden uitgevoerd, rekening houdend met overlijden en transplantatie als concurrerende gebeurtenissen voor infecties. We zullen het fijne en grijze model gebruiken om het risico op infectie op dag 90 te schatten, rekening houdend met concurrerende gebeurtenissen, d.w.z. overlijden of transplantatie. De tijd tot gebeurtenis zal worden gedefinieerd als het aantal dagen vanaf het begin van prednisolon tot het optreden van infectie, overlijden of transplantatie, en de subdistributieratio (SHR) met de overeenkomstige 95% BI zal worden berekend. Covariaten met p <0,05 in de univariate analyse zullen worden opgenomen in een multivariate model om onafhankelijke voorspellers van infectie te identificeren. Statistische significantie zal worden vastgesteld op p <0,05. Alle statistische tests werden uitgevoerd met behulp van SPSS en Stata zoals vereist.

AAH: AAH will be defined as per National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) as the onset of jaundice (serum bilirubin >3 mg/dl) within two months of the last significant alcohol use, with aspartate aminotransferase >50 U/L and <400 U/L, aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase ratio >1.5, and exclusion of andere oorzaken van leverziekte bij een patiënt met dagelijks schadelijk alcoholgebruik gedurende ≥6 maanden.

Responder: een Lille -score van <0,45 op dag zeven wordt beschouwd als een responder voor prednisolon.10 Patiënten met Lille's score ³0,45 zijn niet-responders en mogen niet doorgaan met prednisolon. Acute nierletsel: toename van serumcreatinine met ≥0,3 mg/dl binnen 48 uur of een percentage verhoogt serumcreatinine ≥50% ten opzichte van de basislijn die bekend is of verondersteld te hebben plaatsgevonden binnen de voorgaande 7 dagen .11: Patiënten met diabetes mellitus, HbA1c> 9, worden beschouwd als ongecontroleerde diabetici en mogen niet worden opgenomen. Steroïde terugtrekking werd geïdentificeerd door de aanwezigheid van anorexia, koorts, misselijkheid, lethargie, malaise, artralgias, desquamatie van de huid, zwakte en gewichtsverlies die plaatsvinden in variërende combinaties na het stoppen van prednisolon.12 Patiënten met glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/m/1.73m2 Gedurende drie maanden zal worden beschouwd als chronische nierziekte (CKD) en mag niet worden opgenomen. Patiënten met acute variceale bloedingen (binnen 7 dagen na de aflevering) worden niet gedurende ten minste 7 dagen opgenomen (vanwege het risico op post-endotherapie-gerelateerde zwerende bloedingen met prednisolon). In zeldzame gevallen wordt, als de onderzoeker patiënten met AVB vóór 7 dagen van de aflevering wil opnemen, gedocumenteerd bewijs van genezing op endoscopie aanbevolen. Patiënten met actieve ongecontroleerde infectie (gedefinieerd als aanhoudende koorts, leukocytose, verhoogde procalcitonine [> één NG/ml], microbiologisch bewezen infecties of actieve tekenen van infectie zoals weergegeven in tabel 2 hieronder) worden niet opgenomen. Dergelijke patiënten kunnen worden opgenomen zodra de infectie ten minste 48 uur is geregeld en de culturen steriel zijn. Alle infecties worden blindelings beoordeeld en behandeld door de ID -specialist. Bij elk bezoek ontmoet de patiënt de ID -specialist.

Spontane bacteriële peritonitis (SBP) -ASCITISCHE Vloeistofanalyse uitgevoerd onder strikte aseptische voorzorgsmaatregelen met hoge serumalbumine Ascites Gradient (SAAG), een laag eiwit met een polymorfonucleair aantal cellen van ≥250/mm3. Of patiënten met ascitische vloeistof gram vlek/ kweek positief

Secundaire peritonitis-neutrofielentelling ≥ 250/ mm³ in ascitische vloeistof en bewijs (abdominale CT/ chirurgie) van een intra-abdominale infectiebron.

Urineweginfectie (UTI)-Ongewerkte urineweginfectie: ten minste 1 symptoom van acute lagere UTI (dysurie, urgentie, frequentie of suprapubische tederheid) en een urine-dipstick-testresultaat Positief voor nitrieten of leukocytesterase.

1. gecompliceerde urineweginfectie: met ten minste 2 van de volgende klinische criteria:

1. (1) koude rillingen, ontberingen of koorts (temperatuur ≥38,0 ° C);
2. (2) verhoogde telling van witte bloedcellen (> 10.000/mm3) of linkse verschuiving (> 15% onrijpe polymorfonucleaire leukocyten);
3. (3) misselijkheid of braken;
4. (4) dysurie, verhoogde urinefrequentie of urinaire urgentie; of
5. (5) lagere buikpijn of bekkenpijn;

En de aanwezigheid van Pyuria zoals blijkt uit 1 van de volgende:

A. witte bloedcellen telling 10 cellen/μl of groter in ongepunste urine; B. 10 of meer cellen per krachtveld in urinesediment; of C. positieve leukocytenesterase bij urineonderzoek; En ten minste 1 bijbehorende risicofactor, waaronder inwonende katheter, neurogene blaas, obstructieve uropathie, azotemie als gevolg van nierziekte of urineretentie bij mannen als gevolg van goedaardige prostatische hypertrofie. Inwoning urinekatheters of apparaten (inclusief nefrostomiebuizen, inwonende stents, of beide) werden binnen 12 uur na randomisatie verwijderd of vervangen (indien haalbaar). Tekenen of symptomen van acute pyelonefritis kunnen ook worden gedefinieerd door flankpijn of tederheid van de kostenoverste hoek bij lichamelijk onderzoek.

Longontsteking- 1. Nieuw longinfiltraat in aanwezigheid van

1. Ten minste één ademhalingssymptoom (hoest, sputumproductie, dyspneu of pleuritische pijn) met
2. Ten minste één bevinding over auscultatie (rhonchi of pees) of één teken van infectie (kernlichaamstemperatuur> 38 C of <36 C of TLC (totaal aantal leukocyten)> 10.000 of <4000/cu mm.

Cellulitis (huid- en zachte weefselinfecties) -locale warmte, gevoeligheid of acute pijn; unilaterale erytheem of bilateraal erytheem, met een tijdelijke associatie tussen symptomen en het ernstiger aangetaste been; en unilateraal oedeem.

Spontane bacteriëmie (SB) - Positieve bloedculturen en geen duidelijke oorzaak van bacteriëmie secundaire bacteriëmie - (1) katheter -gerelateerde infectie (positief bloed- en katheterculturen); (2) Bacteriëmie die plaatsvindt binnen 24 uur na een invasieve procedure. Clostridium difficile-infectie (CDI)- Patiënten met onverklaarbare en nieuwste deel ≥3 niet-gevormde ontlasting in 24 uur en de aanwezigheid van C. difficile toxine A en B, of B alleen in ontlasting zoals gedetecteerd door EIA of NAAT.

CNS-infectie- Patiënten met symptomen en tekenen van meningitis en/of CSF-analyse die wijst op infectie.

Bot- en gewrichtsinfecties 1. Een klinisch syndroom dat een van de volgende bestaat; a) gelokaliseerde pijn of b) gelokaliseerd erytheem of c) temperatuur> 38,0ºC Of d) een ontladende sinus of wond.

A. Heeft een bot- en gewrichtsinfectie in een van de volgende categorieën; a) Native osteomyelitis (d.w.z. botinfectie zonder metaalwerk) inclusief hematogene of aaneengesloten osteomyelitis, en lang bot, schedel, voet of andere foci of b) Native gewrichtssepsis behandeld door excisie-arthroplastiek of c) Prothetische gewrichtsinfectie behandeld door debidement en retentie, door een fase van de praktische gewrichtsgewricht) of zonder geplande revisie) of zonder geplande revisie) of zonder geplande revisie) of door een geplande revisie) of door een geplande revisie) of zonder geplande gewrichtsgewricht) of zonder geplande gewrichtsgewricht) Orthopedisch apparaat of bot-transplantaatinfectie behandeld door debridement en retentie, of door debridement en verwijdering of E) spinale infectie inclusief discitis, osteomyelitis en/of epiduraal abces.

Bacteriële meningitis-

1. Klinische presentatie die sterk wijst op CABM, inclusief tekenen zoals nekstijfheid, petechiae, hoofdpijn, koorts, verwarring of verminderd bewustzijnsniveau, en ten minste een van de volgende:

1. Positieve CSF -cultuur
2. Positieve bloedcultuur en meer dan> 10 leukocyten × 106/l in de CSF
3. De aanwezigheid van bacteriën in gramkleuring van CSF-niet-cultuurdetectie van bacteriën in CSF door bacteriële antigeen-test of 16S rRNA-genamplificatie.

Schimmelinfecties-

1. Candidiasis-screening op orale candidiasis (visuele diagnose)
2. Als niet -oplossende koorts heeft met geschikte antibiotica - als invasieve lijnen insitu/tpn/buikchirurgie - candidiasis moeten worden overwogen - cultuur en bèta d glucan voor diagnose
3. Invasieve pulmonologie Aspergillus -ademhalingssymptomen met CT die suggereren op knobbeltjes of GGO - Bronchoscopy Bal Galactomannan +/- Culture Positief voor Aspergillus - Diagnostisch
4. Mucormycosis - nasale/orbitale symptomen - weefsel KOH brede aseptaathyfen - bevestigde mucor
5. Cutane schimmelinfectie - tinea - klinische diagnose
6. Schimmel oesofagitis- demonstratie van witachtige plaques op endoscopie en uitstrijkje onbekende bron- de aanwezigheid van koorts, leukocytose en tachycardie (die antibioticatherapie vereisen zonder enige identificeerbare bron.)