Esteróides de curto curso em hepatite associada ao álcool (STASHII)

A hepatite associada ao álcool (AAH) é uma das manifestações mais graves do espectro da doença hepática relacionada ao álcool (ARLD). A hepatite grave associada ao álcool (AAH), definida pelo escore de função discriminante de um Maddrey (MDF) maior que 32, pode ser associado a uma taxa de mortalidade superior a 20 a 30% dentro de 3 meses em pacientes.1 Várias terapias foram avaliadas para AAH, mas apenas corticosteróides e pentoxifilina mostraram algum benefício no tratamento.2 Atualmente, os corticosteróides (prednisolona 40 mg ou dose equivalente) são o padrão de atendimento recomendado para pacientes com AAH que têm doenças graves identificadas pelos critérios da NIAAA como esteróides de benefícios de mortalidade de curto prazo.3 No entanto, o cronograma de dosagem de corticosteróides não está claramente declarado. Associação Americana para o Estudo da Doença do Fígado (AASLD), a Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL) e o Colégio Americano de Gastroenterologia (ACG) recomendam o uso de uma dose diária de 40mg de prednisolona oral por 28 dias, seguida de descontinuação abrupta.4-6 Enquanto a EASL menciona doses afuniladas por mais de 2 a 3 semanas após 40 mg de terapia por 4 semanas ou retirada abrupta. (Tabela 1) O motivo para esse cronograma de dosagem de 40 mg por 4 semanas foi derivado de estudos realizados há mais de 4 décadas.7,8 Recentemente, relatamos que a redução da prednisolona em 4 semanas reduz o risco de infecção nesses pacientes em comparação com aqueles que receberam 40 mg de dose de prednisolona. A dose média diária de prednisolona foi de 40 mg/dia no grupo de dose fixa em comparação com apenas 28,4 ± 6,1 mg/dia no grupo de dose cônica (p <0,001), Embora a duração da terapia com prednisolona tenha sido semelhante em ambos os grupos (22,1 ± 9,1 dias no braço de dose fixa vs. 23 ± 8,8 dias no braço de dose cônica; P = 0,44). A dose mais baixa de prednisolona levou a uma redução na incidência de infecções. Para continuar a pesquisa nessa área, queríamos testar se a redução da duração da prednisolona reduz infecções.

- Todos os pacientes de AAH com pontuação MELD> 21 e/ou MDF> 32 Visitando o Hospital (OPD/IPD) no período do estudo que não têm contra -indicações para terapia com prednisolona oral serão incluídos no estudo.

Este é um ECR duplo-cego. O CTC gerará uma sequência de alocação aleatória usando números aleatórios baseados em computador. A alocação de tratamento será realizada usando a randomização do bloco com um tamanho de bloco de 10. O CTC atribuirá aleatoriamente pacientes à prednisolona de 7 ou 14 dias de prednisolona usando o método de envelopes sequencialmente opacos selados (SNOSE). Os pacientes e pesquisadores ficarão cegos para o tratamento alocado. Os medicamentos serão administrados pelo CTC.

Métodos de estudo / Procedimento / Métodos de Avaliação de Estudo - Todos os pacientes com AAH serão rastreados para inclusão no estudo. Investigações para excluir infecções antes do início dos corticosteróides, incluindo hemograma completo, culturas (sangue, ascítico e urina), níveis séricos de procalcitonina e radiografias de tórax, serão realizadas. O projeto da triagem de infecção é baseado em estudos anteriores (8,9,10). A randomização será feita centralmente através de uma sequência de randomização gerada por computador. Um braço será iniciado em uma dose de prednisolona de 40 mg/dia durante 7 dias, seguida por um placebo do dia 8 ao dia 28 se Lille no dia 7 for <0,45. O segundo braço será iniciado em prednisolona - 40 mg por dia durante 7 dias, seguido pela mesma dose pelos próximos 7 dias se Lille for menor que <0,45. As pontuações de Lille serão calculadas no dia 7; Os não respondedores interromperão o tratamento. Os pacientes serão rastreados quanto a infecções até 90 dias a partir do dia do início da prednisolona. Os três braços do paciente serão comparados quanto aos escores de gravidade da doença, taxa e gravidade das infecções, controle diabético, resultados pós -tratamento e mortalidade. Pacientes incluídos no estudo não devem receber emulsões lipídicas de pentoxififlina, NAC, ômega 3 ácidos graxos, antibióticos profiláticos, fator estimulador de colônias de granulócitos, transplante de microbiota fecal ou quaisquer outras terapias experimentais.

Recentemente, relatamos que 33,1% dos pacientes com esteróides de dose fixa de 28 dias desenvolvem infecções e acreditamos que a terapia com esteróides de 7 dias pode reduzir significativamente as infecções em 20% (13,1%) e com um poder de 80%, nível de significância de 5%, precisaremos incluir 66 em cada braço, ou seja, 132 no total. Considerando uma taxa de atrito de 10%, precisamos incluir 146 pacientes, ou seja, 73 em cada braço. A randomização será feita centralmente no centro primário, isto é, hospitais da AIG, pelos coordenadores de ensaios clínicos com um tamanho de bloco de 10 e randomizados igualmente na proporção de 1: 1 para um esteróide de 7 dias ou esteróides de 14 dias. Cada centro deve fornecer os detalhes de

O tamanho da amostra-relatou recentemente que 33,1% dos pacientes com esteróides de dose fixa de 28 dias desenvolvem infecções, e acreditamos que a terapia com esteróides de 7 dias pode reduzir significativamente as infecções em 20% (13,1%) e com um poder de 80%, nível de significância de 5%, precisaremos incluir 66 em cada braço, ou seja, 132 no total. Considerando uma taxa de atrito de 10%, precisamos incluir 146 pacientes, ou seja, 73 em cada braço. A randomização será feita centralmente no centro primário, isto é, hospitais da AIG, pelos coordenadores de ensaios clínicos com um tamanho de bloco de 10 e randomizados igualmente na proporção de 1: 1 para um esteróide de 7 dias ou esteróides de 14 dias. Cada centro deve fornecer os detalhes dos respectivos CTCs ou um indivíduo que entrará em contato com o CTC do Centro Primário (pelo menos 12 horas antes do início da prednisolona planejado) para o grupo randomizado.

Análise Estatística-Todos os pacientes que recebem pelo menos uma dose de corticosteróides serão incluídos na análise, pois planejamos realizar análises de intenção de tratar. Estatística descritiva, como idade, história da última ingestão de álcool, quantidade de álcool, parâmetros de laboratório (hemograma completo, testes de função hepática, testes de função renal, níveis de procalcitonina) e escores de gravidade serão expressos como médio com o desvio padrão (DP) para dados paramétricos e mediana com a faixa interquartil the Detaltile (IQR) para o parto. Dados categóricos que incluem distribuição de gênero, comorbidades, descompensações, uso de medicamentos para o tratamento de pacientes e cada evento adverso serão expressos como números (n, %), isto é, como proporções. Usaremos o teste t de Student para comparar dados contínuos entre os dois grupos ou o teste U de Mann-Whitney para dados não paramétricos. O teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher (quando as observações são inferiores a cinco) para comparar dados categóricos entre os três grupos. Os principais resultados serão relatados como tamanhos de efeito estimados, juntamente com a precisão (intervalos de confiança de 95% [cis]). A análise de sobrevivência de Kaplan Meier será realizada para avaliar a incidência de infecções e efeito na sobrevivência nos dias 30 e 90. Também planejamos realizar a análise de subgrupos, conforme necessário, com base na resposta da prednisolona e comparar os resultados, especialmente para as taxas de infecção entre os dois grupos. Uma análise de risco concorrente será realizada, considerando a morte e o transplante como eventos concorrentes para infecção. Usaremos o modelo fino e cinza para estimar o risco de infecção no dia 90, representando eventos concorrentes, ou seja, morte ou transplante. O tempo de evento será definido como o número de dias desde o início da prednisolona até a ocorrência de infecção, morte ou transplante, e a taxa de risco de subdistribuição (SHR) com o IC 95% correspondente será calculado. As covariáveis ​​com p <0,05 na análise univariada serão incluídas em um modelo multivariado para identificar preditores independentes de infecção. A significância estatística será definida em p <0,05. Todos os testes estatísticos foram realizados usando o SPSS e o STATA, conforme necessário.

AAH: AAH will be defined as per National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) as the onset of jaundice (serum bilirubin >3 mg/dl) within two months of the last significant alcohol use, with aspartate aminotransferase >50 U/L and <400 U/L, aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase ratio >1.5, and exclusion of Outras causas de doença hepática em um paciente com uso diário de álcool prejudicial por ≥6 meses.

Respondente: uma pontuação de Lille <0,45 no dia sete é considerada como uma resposta à prednisolona.10 Pacientes com a pontuação de Lille ³0.45 são não respondedores e não devem continuar prednisolona. Lesão renal aguda: aumento da creatinina sérica em ≥0,3 mg/dL dentro de 48 h ou um aumento percentual de creatinina sérica ≥50% da linha de base que é conhecida ou presumida, que ocorreu dentro dos 7 dias anteriores.11: Pacientes com diabetes mellitus, HbA1c> 9, são considerados diabéticos não controlados e não devem ser incluídos. A retirada dos esteróides foi identificada pela presença de anorexia, febre, náusea, letargia, mal -estar, artralgias, descamação da pele, fraqueza e perda de peso que ocorrem em combinações variadas após a interrupção da prednisolona.12 Pacientes com taxa de filtração glomerular <60 ml/m/1,73m2 Por três meses, será considerado como doença renal crônica (DRC) e não deve ser incluído. Pacientes com sangramento variceal agudo (dentro de 7 dias após o episódio) não devem ser incluídos por pelo menos 7 dias (devido ao risco de sangramento da úlcera relacionada à endoterapia com prednisolona). Em casos raros, se o investigador deseja incluir pacientes com AVB antes de 7 dias do episódio, recomenda -se evidências documentadas de cura na endoscopia. Pacientes com infecção não controlada ativa (definida como febre persistente, leucocitose, procalcitonina elevada [> um ng/ml], infecções microbiologicamente comprovadas ou sinais ativos de infecção, como mostrado na Tabela 2 abaixo) não serão incluídos. Esses pacientes podem ser incluídos assim que a infecção é controlada por pelo menos 48 horas e as culturas são estéreis. Todas as infecções serão julgadas e tratadas pelo especialista em identificação cegamente. A cada visita, o paciente conhece o especialista em identificação.

Análise espontânea de peritonite bacteriana (PAS)-Fluido-ascítico feita sob precauções assépticas estritas mostrando alto gradiente sérico de ascites de albumina (SAAG), uma proteína baixa com uma contagem de células polimorfonucleares ≥250/mm3. Ou pacientes com grama de líquido ascítico/ cultura positiva

Contagem secundária de peritonite-neutrófilos ≥ 250/ mm³ em líquido ascítico e evidência (TC abdominal/ cirurgia) de uma fonte intra-abdominal de infecção.

Infecção do trato urinário (UTI)-Infecção do trato urinário complicado: pelo menos 1 sintoma de ITU mais baixa aguda (disúria, urgência, frequência ou sensibilidade suprapúbica) e um teste de dipstick da urina Resultado positivo para nitritos ou leucócitos esterase.

1. Infecção complicada do trato urinário: como tendo pelo menos 2 dos seguintes critérios clínicos:

1. (1) calafrios, rigores ou febre (temperatura ≥38,0 ° C);
2. (2) contagem elevada de glóbulos brancos (> 10 000/mm3) ou deslocamento esquerdo (> 15% de leucócitos polimorfonucleares imaturos);
3. (3) náusea ou vômito;
4. (4) disúria, aumento da frequência urinária ou urgência urinária; ou
5. (5) dor abdominal inferior ou dor pélvica;

E a presença de Pyuria, como evidenciado por 1 dos seguintes:

A. Contagem de glóbulos brancos 10 células/μl ou maior na urina não -spun; B. 10 ou mais células por campo de alta potência em sedimentos de urina; ou C. esterase de leucócitos positivos na análise de urina; E pelo menos 1 fator de risco associado, incluindo cateter de habitação, bexiga neurogênica, uropatia obstrutiva, azotemia devido a doença renal ou retenção urinária em homens devido à hipertrofia prostática benigna. Os cateteres ou dispositivos urinários de habitação (incluindo tubos de nefrostomia, stents de habitação ou ambos) foram removidos ou substituídos (se viáveis) dentro de 12 horas após a randomização. Sinais ou sintomas de pielonefrite aguda também podem ser definidos pela dor do flanco ou sensibilidade ao ângulo de Costovertebral no exame físico.

Pneumonia- 1. Novo infiltrado pulmonar na presença de

1. Pelo menos um sintoma respiratório (tosse, produção de escarro, dispnéia ou dor pleurítica) com
2. Pelo menos uma descoberta na ausculta (Rhonchi ou Creps) ou um sinal de infecção (temperatura corporal do núcleo> 38 C ou <36 C ou TLC (contagem total de leucócitos)> 10.000 ou <4000/cu mm.

Celulite (infecções por pele e tecidos moles)-calor local, sensibilidade ou dor aguda; eritema unilateral ou eritema bilateral, com associação temporal entre sintomas e a perna mais severamente afetada; e edema unilateral.

Bacteremia espontânea (SB) - culturas de sangue positivo e nenhuma causa evidente de bacteremia bacteremia secundária - (1) infecção relacionada ao cateter (culturas positivas de sangue e cateter); (2) Bacteremia ocorrendo dentro de 24 horas após um procedimento invasivo. Infecção por Clostridium difficile (CDI)- Pacientes com fezes inexplicáveis ​​e de início novo ≥3 não formadas em 24 horas e a presença de toxina A e B de C. difficile, ou B sozinhas, em fezes, conforme detectado por EIA ou Naat.

Infecção por SNC- pacientes com sintomas e sinais de meningite e/ou análise do CSF ​​sugestiva de infecção.

Infecções ósseas e articulares 1. Uma síndrome clínica compreendendo qualquer um dos seguintes; a) dor localizada ou b) eritema localizado ou c) temperatura> 38,0ºC Ou d) um seio ou ferida descarregado.

um. Tem uma infecção óssea e articular em uma das seguintes categorias; a) Native osteomyelitis (i.e., bone infection without metalwork) including haematogenous or contiguous osteomyelitis, and long bone, skull, foot or other foci OR b) Native joint sepsis treated by excision arthroplasty OR c) Prosthetic joint infection treated by debridement and retention, by one stage revision or by excision of the prosthetic joint (with or without planned re-implantation) Ou d) dispositivo ortopédico ou infecção por enxerto ósseo tratado por desbridamento e retenção, ou por desbridamento e remoção ou e) infecção na coluna vertebral, incluindo discite, osteomielite e/ou abscesso epidural.

Meningite bacteriana-

1. Apresentação clínica fortemente sugestiva de CABM, incluindo sinais como rigidez do pescoço, petéquias, dor de cabeça, febre, confusão ou nível prejudicado de consciência e pelo menos um dos seguintes:

1. Cultura positiva do LCR
2. Cultura do sangue positivo e mais de> 10 leucócitos × 106/L no CSF
3. Presença de bactérias na mancha grama de detecção não cultura do LCR de bactérias no LCR pelo teste de antígeno bacteriano ou amplificação do gene 16S rRNA.

Infecções fúngicas-

1. Candidíase- Triagem para candidíase oral (diagnóstico visual)
2. Se tiver febre sem resolução com antibióticos apropriados - se linhas invasivas insitu/tpn/abdômen cirurgia - candidíase a ser considerada - cultura e beta d glucano para diagnóstico
3. Pulmonologia invasiva Aspergillus- Sintomas respiratórios com TC sugestiva de nódulos ou GGO - Broncoscopia Bal galactomannan +/- Cultura positiva para aspergillus - Diagnóstico
4. MUCORMICOSOS - Sintomas nasais/orbitais - tecido Koh amplo aseptate - MUCOR confirmado
5. Infecção fúngica cutânea - Tinea - diagnóstico clínico
6. Esofagite fúngica- demonstração de placas esbranquiçadas sobre endoscopia e mancha de fonte desconhecida- presença de febre, leucocitose e taquicardia (exigindo antibioticoterapia sem nenhuma fonte identificável.)