Esteroides de curso corto en la hepatitis asociada al alcohol (STASHII)

La hepatitis asociada al alcohol (AAH) es una de las manifestaciones más graves del espectro de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ARLD). La hepatitis severa asociada al alcohol (AAH), definida por el puntaje de función discriminante (MDF) de un Maddrey, puede asociarse con una tasa de mortalidad superior al 20-30% dentro de los 3 meses en los pacientes.1 Se han evaluado varias terapias para AAH, pero solo los corticosteroides y la pentoxifilina han mostrado algún beneficio en el tratamiento.2 Actualmente, los corticosteroides (prednisolona 40 mg o dosis equivalente) son el estándar recomendado de atención para pacientes con AAH que tienen una enfermedad grave identificadas por los criterios de NIAAA como esteroides beneficios de mortalidad a corto plazo.3 Sin embargo, el horario de dosificación de los corticosteroides no se establece claramente. La Asociación Americana para el Estudio de Enfermedad del Hígado (AASLD), la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) y el Colegio Americano de Gastroenterología (ACG) recomiendan usar una dosis diaria de 40 mg de prednisolona oral durante 28 días, seguido de una discontinuación abrupta.4-6 Mientras que EASL menciona dosis reducidas durante 2 a 3 semanas después de 40 mg de terapia durante 4 semanas o abstinencia abrupta. (Tabla 1) La razón de este horario de dosificación de 40 mg durante 4 semanas se ha derivado de estudios realizados hace más de 4 décadas.7,8 Recientemente informamos que la disminución de la prednisolona durante 4 semanas reduce el riesgo de infección en estos pacientes en comparación con los que reciben dosis fija de 40 mg de prednisolona. La dosis diaria promedio de prednisolona fue de 40 mg/día en el grupo de dosis fija en comparación con solo 28.4 ± 6.1 mg/día en el grupo de dosis cónica (P <0.001), Aunque la duración de la terapia con prednisolona fue similar en ambos grupos (22.1 ± 9.1 días en el brazo de dosis fija frente a 23 ± 8.8 días en el brazo de dosis cónica; P = 0.44). La dosis más baja de prednisolona condujo a una reducción en la incidencia de infecciones. Para continuar la investigación en esta área, queríamos probar si reducir la duración de la prednisolona reduce las infecciones.

- Todos los pacientes de AAH con puntaje MELD> 21 y/o MDF> 32 que visitan el hospital (OPD/IPD) en el período de estudio que no tienen contraindicaciones para la terapia de prednisolona oral se incluirán en el estudio.

Este es un ECA doble ciego. El CTC generará una secuencia de asignación aleatoria utilizando números aleatorios basados ​​en computadora. La asignación de tratamiento se realizará mediante aleatorización de bloque con un tamaño de bloque de 10. El CTC asignará al azar a los pacientes al prednisolona prednisolona de 7 días o 14 días utilizando el método de sobres numerados secuencialmente sellados (SNOSE). Los pacientes e investigadores estarán cegados al tratamiento asignado. Los medicamentos serán administrados por el CTC.

Métodos de estudio / Procedimiento de estudio / Métodos de evaluación: todos los pacientes con AAH serán examinados para su inclusión en el estudio. Se realizarán investigaciones para excluir las infecciones antes del inicio de los corticosteroides, incluidos los recuentos sanguíneos completos, los cultivos (sangre, ascítica y orina), niveles de procalcitonina sérica y radiografías de tórax. El diseño de la detección de infecciones se basa en estudios previos (8,9,10). La aleatorización se realizará centralmente a través de una secuencia de aleatorización generada por computadora. Un brazo comenzará con una dosis de prednisolona de 40 mg/día durante 7 días, seguido de un placebo del día 8 al día 28 si Lille en el día 7 es <0.45. El segundo brazo se iniciará con prednisolona: 40 mg por día durante 7 días, seguido de la misma dosis para los próximos 7 días si Lille es inferior a <0.45. Las puntuaciones de Lille se calcularán el día 7; Los no respondedores suspenderán el tratamiento. Los pacientes serán examinados para detectar infecciones hasta 90 días desde el día de inicio de prednisolona. Los tres brazos del paciente se compararán con las puntuaciones de gravedad de la enfermedad, la tasa y la gravedad de las infecciones, el control diabético, los resultados posteriores al tratamiento y la mortalidad. Los pacientes inscritos en el estudio no deben recibir emulsiones lipídicas de ácidos grasos pentoxifilina, NAC, omega 3, antibióticos profilácticos, factor estimulante de colonias de granulocitos, trasplante de microbiota fecal o cualquier otra terapia experimental.

Recientemente informamos que el 33.1% de los pacientes con dosis fija de 28 días, esteroides desarrollan infecciones, y creemos que la terapia de esteroides de 7 días puede reducir significativamente las infecciones en un 20% (13.1%) y con un poder del 80%, un nivel de significancia del 5% deberemos incluir 66 en cada brazo, es decir, 132 en total. Teniendo en cuenta una tasa de deserción del 10%, debemos incluir 146 pacientes, es decir, 73 en cada brazo. La aleatorización se realizará centralmente en el centro primario, es decir, los hospitales de AIG, por los coordinadores de ensayos clínicos con un tamaño de bloque de 10 y asignados al azar por igual en una relación 1: 1 a un esteroide de 7 días o esteroides de 14 días. Cada centro proporcionará los detalles de

El tamaño de la muestra-We informó recientemente que el 33.1% de los pacientes con dosis fijas de 28 días desarrollan infecciones, y creemos que la terapia de esteroides de 7 días puede reducir significativamente las infecciones en un 20% (13.1%) y con una potencia del 80%, un nivel de importancia del 5%, deberemos incluir 66 en cada brazo, es decir, 132 en total. Teniendo en cuenta una tasa de deserción del 10%, debemos incluir 146 pacientes, es decir, 73 en cada brazo. La aleatorización se realizará centralmente en el centro primario, es decir, los hospitales de AIG, por los coordinadores de ensayos clínicos con un tamaño de bloque de 10 y asignados al azar por igual en una relación 1: 1 a un esteroide de 7 días o esteroides de 14 días. Cada centro proporcionará los detalles de los CTC respectivos o un individuo que se comunicará con el CTC central primario (al menos 12 horas antes del inicio de prednisolona planificada) para el grupo aleatorizado.

Análisis estadístico: todos los pacientes que reciben al menos una dosis de corticosteroides se incluirán en el análisis a medida que planeemos realizar el análisis de intención de tratar. Las estadísticas descriptivas como la edad, la historia de la última ingesta de alcohol, la cantidad de alcohol, los parámetros de laboratorio (hemograma completo, pruebas de función hepática, pruebas de funciones renales, niveles de procalcitonina) y puntajes de gravedad se expresarán como media con la desviación estándar (SD) para los datos paramétricos y mediana con el rango interqutartil (IQR) para los datos continuos no paramétricos si los datos son sesgados. Los datos categóricos que incluyen distribución de género, comorbilidades, descompensaciones, uso de medicamentos para el tratamiento de pacientes, y cada eventos adversos se expresará como números (n, %), es decir, como proporciones. Utilizaremos la prueba t de Student para comparar datos continuos entre los dos grupos o la prueba U de Mann-Whitney para datos no paramétricos. Prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher de dos lados (cuando las observaciones son inferiores a cinco) para comparar datos categóricos entre los tres grupos. Los principales resultados se informarán como tamaños de efecto estimados junto con la precisión (intervalos de confianza del 95% [IC]). El análisis de supervivencia de Kaplan Meier se llevará a cabo para evaluar la incidencia de infecciones y el efecto sobre la supervivencia en los días 30 y 90. También planeamos realizar el análisis de subgrupos según lo requerido en función de la respuesta de prednisolona y comparar los resultados, especialmente para las tasas de infección entre los dos grupos. Se realizará un análisis de riesgos en competencia, considerando la muerte y el trasplante como eventos competitivos para la infección. Utilizaremos el modelo Fine and Grey para estimar el riesgo de infección el día 90, contabilizando eventos competitivos, es decir, muerte o trasplante. El tiempo para el evento se definirá como el número de días desde el inicio de la prednisolona hasta la ocurrencia de infección, muerte o trasplante, y se calculará la relación de riesgo de subdistribución (SHR) con el IC del 95% correspondiente. Las covariables con P <0.05 en el análisis univariado se incluirán en un modelo multivariado para identificar predictores independientes de infección. La significación estadística se establecerá en P <0.05. Todas las pruebas estadísticas se realizaron utilizando SPSS y Stata según sea necesario.

AAH: AAH se definirá según el Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA) como el inicio de la jaundo (bilirrubina sérica> 3 mg/dL) dentro de los dos meses posteriores al último uso significativo de alcohol, con la aspartato aminotransferasa> 50 U/L y <400 u/l, la otra exclusiva de la aminotransferasa de aspartato/alaninafarasa> 1.5, y la exclusión de la aminotransferasa de aspartato/alanina. Causas de la enfermedad hepática en un paciente con consumo diario de alcohol dañino durante ≥6 meses.1 La biopsia se realizará en casos seleccionados cuando el diagnóstico esté en cuestión, y el paciente se considera lo suficientemente adecuado como para tolerar el procedimiento invasivo.

Respondedor: una puntuación de Lille de <0.45 en el día siete se considera como un respondedor de la prednisolona.10 Los pacientes con la puntuación de Lille ³0.45 no responden y no deben continuar con prednisolona. Lesión renal aguda: aumento de la creatinina sérica en ≥0.3 mg/dL dentro de las 48 h o un aumento porcentual de creatinina sérica ≥50% desde el inicio que se conoce o presume que ocurrió dentro de los 7 días anteriores.11: Los pacientes con diabetes mellitus, HbA1c> 9, se consideran diabéticos no controlados y no deben incluirse. La abstinencia de esteroides se identificó por la presencia de anorexia, fiebre, náuseas, letargo, malestar, artralgias, descamación de la piel, debilidad y pérdida de peso en combinaciones variables después de detener la prednisolona.12 Pacientes con tasa de filtración glomerular <60 ml/m/1.73m2 Durante tres meses se considerará como enfermedad renal crónica (ERC) y no debe incluirse. Los pacientes con sangrado varicoso agudo (dentro de los 7 días posteriores al episodio) no se incluirán durante al menos 7 días (debido al riesgo de sangrado de úlcera relacionada con la post-endoterapia con prednisolona). En casos raros, si el investigador desea incluir pacientes con AVB antes de los 7 días del episodio, se recomienda evidencia documentada de curación en endoscopia. Los pacientes con infección activa no controlada (definida como fiebre persistente, leucocitosis, procalcitonina elevada [> un ng/ml], no se incluirán infecciones microbiológicamente probadas o signos activos de infección como se muestra en la Tabla 2 a continuación). Dichos pacientes pueden incluirse una vez que la infección se controle durante al menos 48 horas y los cultivos son estériles. Todas las infecciones serán juzgadas y tratadas por el especialista de identificación a ciegas. En cada visita, el paciente cumple con el especialista en identificación.

Análisis de líquido-líquido de peritonitis bacteriana espontánea (SBP) realizado bajo precauciones asépticas estrictas que muestran un alto gradiente de ascitis de albúmina sérica (SAAG), una proteína baja con un recuento de células polimorfonuclear de ≥250/mm3. O pacientes con tinción/ cultivo de gramo de líquido ascítico positivo

Peritonitis secundaria: recuento de neutrófilos ≥ 250/ mm³ en líquido ascítico y evidencia (TC/ cirugía abdominal) de una fuente intraabdominal de infección.

Infección del tracto urinario (UTI)-Infección del tracto urinario emitido entregados: al menos 1 síntoma de inferior inferior inferior inferior (disuria, urgencia, frecuencia o sensibilidad suprapúbica) y una prueba de mediana de orina dan como resultado positivo para nitritos o esterasa de leucocitos.

1. Infección complicada del tracto urinario: como tener al menos 2 de los siguientes criterios clínicos:

1. (1) escalofríos, rigores o fiebre (temperatura ≥38.0 ° C);
2. (2) recuento elevado de glóbulos blancos (> 10 000/mm3) o cambio izquierdo (> 15% de leucocitos polimorfonucleares inmaduros);
3. (3) náuseas o vómitos;
4. (4) disuria, mayor frecuencia urinaria o urgencia urinaria; o
5. (5) dolor abdominal inferior o dolor pélvico;

Y la presencia de Pyuria como lo demuestra 1 de los siguientes:

A. recuento de glóbulos blancos 10 células/μl o más en orina no espiral; B. 10 o más células por campo de alta potencia en sedimento de orina; o C. leucocitos esterasa positivos en el análisis de orina; Y al menos 1 factor de riesgo asociado, incluido el catéter medio, la vejiga neurogénica, la uropatía obstructiva, la azotemia debido a la enfermedad renal o la retención urinaria en los hombres debido a la hipertrofia prostática benigna. Los catéteres o dispositivos urinarios internos (incluidos los tubos de nefrostomía, los stents internacionales o ambos) se eliminaron o reemplazaron (si es factible) dentro de las 12 horas posteriores a la aleatorización. Los signos o síntomas de pielonefritis aguda también podrían definirse por dolor en el flanco o sensibilidad en ángulo costovertebral en el examen físico.

Neumonía- 1. Nuevo infiltrado pulmonar en presencia de

1. Al menos un síntoma respiratorio (tos, producción de esputo, disnea o dolor pleurítico) con
2. Al menos un hallazgo sobre la auscultación (rhonchi o creps) o un signo de infección (temperatura corporal central> 38 c o <36 c o TLC (recuento total de leucocitos)> 10,000 o <4000/cu mm.

Celulitis (infecciones de la piel y los tejidos blandos): calor, ternura o dolor agudo; eritema unilateral o eritema bilateral, con una asociación temporal entre los síntomas y la pierna más gravemente afectada; y edema unilateral.

Bacteremia espontánea (SB): hemocultivos positivos y ninguna causa evidente de bacteriemia bacteriemia secundaria - (1) Infección relacionada con el catéter (cultivos positivos de sangre y catéter); (2) La bacteriemia que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a un procedimiento invasivo. Infección por Clostridium difficile (CDI): pacientes con heces inexplicadas y de inicio nuevo ≥3 no formados en 24 horas y la presencia de toxina A y B de C. difficile solo, en las heces detectadas por EIA o NAAT.

Infección del SNC: pacientes con síntomas y signos de meningitis y/o análisis del LCR sugestivo de infección.

Infecciones de hueso y articulación 1. Un síndrome clínico que comprende cualquiera de los siguientes; a) dolor localizado ob) eritema localizado o c) temperatura> 38.0ºC O d) un seno de descarga o herida.

a. Tiene una infección de hueso y articulación en una de las siguientes categorías; a) osteomielitis nativa (es decir, infección ósea sin metalwork) que incluye hematógena o contigua, y la sepsis articular nativa de hueso largo, calavera, pie u otros focos o b) sepsis nativa de la articulación tratada por artroplastia o c) infección protésica por la articulación previa por desbridamiento y retención, por una retención o por la recursión de una etapa o por escisión de la proshética (con o sin planes). Dispositivo ortopédico o infección por injerto óseo tratada por desbridamiento y retención, o por desbridamiento y eliminación o e) infección espinal, incluyendo discitis, osteomielitis y/o absceso epidural.

Meningitis bacteriana-

1. Presentación clínica sugestiva muy sugestiva de CABM, incluidos signos como rigidez del cuello, petechiae, dolor de cabeza, fiebre, confusión o nivel de conciencia deteriorado, y al menos uno de los siguientes:

1. Cultura de CSF positiva
2. Hemocultivo positivo y más de> 10 leucocitos × 106/l en el LCR
3. Presencia de bacterias en tinción de gram de detección de bacterias no cultivadas de LCR en CSF mediante prueba de antígeno bacteriano o amplificación del gen 16S rRNA.

Infecciones fúngicas-

1. Candidiasis: detección de candidiasis oral (diagnóstico visual)
2. Si no tiene fiebre no resuelto con antibióticos apropiados, si las líneas invasivas insitu/TPN/cirugía de abdomen - Candidiasis a considerar - cultivo y beta d glucan para el diagnóstico
3. Pulmonología invasiva Aspergillus- Síntomas respiratorios con TC sugestivo de nódulos o GGO - Broncoscopia Bal Galactomannan +/- Cultivo positivo para Aspergillus - Diagnóstico
4. Mucormicosis - Síntomas nasales/orbitales - Hifas aseptadas anchas de tejido KOH - Mucor confirmado
5. Infección por hongos cutáneo - Tinea - Diagnóstico clínico
6. Esofagitis fúngica: demostración de placas blanquecinas en endoscopia y frotis de fuente desconocida: la presencia de fiebre, leucocitosis y taquicardia (que requiere terapia antibiótica sin ninguna fuente identificable).