Stéroïdes à court cours dans l'hépatite associée à l'alcool (STASHII)

L'hépatite associée à l'alcool (AAH) est l'une des manifestations les plus graves du spectre de la maladie hépatique liée à l'alcool (ARLD). L'hépatite sévère associée à l'alcool (AAH), définie par le score de fonction discriminant de Maddrey (MDF) supérieure à 32, peut être associée à un taux de mortalité supérieur à 20 à 30% dans les 3 mois chez les patients. Plusieurs thérapies ont été évaluées pour l'AAH, mais seuls les corticostéroïdes et la pentoxifylline ont montré certains avantages dans le traitement. Actuellement, les corticostéroïdes (prednisolone 40 mg ou dose équivalente) sont la norme de soins recommandée pour les patients atteints de AAH qui ont une maladie grave identifiée par les critères de la NIAAA en tant que prestations de mortalité à court terme de stéroïdes. Cependant, le calendrier de dosage des corticostéroïdes n'est pas clairement indiqué. American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) et l'American College of Gastroenterology (ACG) recommandent d'utiliser une dose quotidienne de 40 mg de prednisolone oral pendant 28 jours, suivie d'une interrompue brusque.4-6 Tandis que l'EASL mentionne les doses de réduction des doses de plus de 2 à 3 semaines après 40 mg de thérapie pendant 4 semaines ou un retrait brutal. (Tableau 1) La raison de ce calendrier de dosage de 40 mg depuis 4 semaines est dérivée d'études réalisées il y a plus de 4 décennies. Nous avons récemment signalé que le rétrécissement de la prednisolone sur 4 semaines réduit le risque d'infection chez ces patients par rapport à ceux qui reçoivent une dose fixe de 40 mg de prednisolone. La dose quotidienne moyenne de la prednisolone était de 40 mg / jour dans le groupe à dose fixe contre seulement 28,4 ± 6,1 mg / jour dans le groupe à dose effilée (P <0,001), Bien que la durée du traitement de la prednisolone ait été similaire dans les deux groupes (22,1 ± 9,1 jours dans le bras à dose fixe contre 23 ± 8,8 jours dans le bras à dose effilée; P = 0,44). La dose plus faible de prednisolone a entraîné une réduction de l'incidence des infections. Pour poursuivre les recherches dans ce domaine, nous voulions tester si la réduction de la durée de la prednisolone réduit les infections.

- Tous les patients de l'AAH avec un score MELD> 21 et / ou MDF> 32 visitant l'hôpital (OPD / IPD) dans la période d'étude qui n'ont pas de contre-indications pour le traitement par pré-prednisolone oral seront inclus dans l'étude.

Ceci est un ECR en double aveugle. Le CTC générera une séquence d'allocation aléatoire à l'aide de nombres aléatoires informatiques. L'allocation de traitement sera réalisée en utilisant la randomisation en bloc avec une taille de bloc de 10. Le CTC affectera au hasard des patients à la prednisolone de la prednisolone à 7 jours ou à 14 jours à l'aide de la méthode des enveloppes à numérotation séquentiellement scellées (Snose). Les patients et les enquêteurs seront aveuglés au traitement alloué. Les médicaments seront administrés par le CTC.

Méthodes d'étude / procédure d'étude / méthodes d'évaluation - Tous les patients atteints d'AAH seront examinés pour inclusion dans l'étude. Les enquêtes visant à exclure les infections avant le début des corticostéroïdes, notamment une numération sanguine complète, des cultures (sang, ascitique et urine), des taux sériques de procalcitonine et des radiographies thoraciques, seront effectués. La conception du dépistage des infections est basée sur des études antérieures (8,9,10). La randomisation se fera de manière centralisée via une séquence de randomisation générée par ordinateur. Un bras sera démarré sur une dose de prednisolone de 40 mg / jour pendant 7 jours, suivi d'un placebo du jour 8 au jour 28 si Lille le jour 7 est <0,45. Le deuxième bras sera lancé sur la prednisolone - 40 mg par jour pendant 7 jours, suivi de la même dose pour les 7 jours suivants si Lille est inférieure à <0,45. Les scores de Lille seront calculés le jour 7; Les non-répondants interrompent le traitement. Les patients seront examinés pour les infections jusqu'à 90 jours à compter du jour de l'initiation de la prednisolone. Les trois bras des patients seront comparés pour les scores de gravité de la maladie, le taux et la gravité des infections, le contrôle diabétique, les résultats post-traitement et la mortalité. Les patients inscrits à l'étude ne devraient pas recevoir de pentoxifylline, NAC, oméga 3 émulsions lipidiques d'acide gras, antibiotiques prophylactiques, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, transplantation de microbiote fécal ou toute autre thérapie expérimentale.

Nous avons récemment signalé que 33,1% des patients atteints de stéroïdes à dose fixe de 28 jours développent des infections, et nous pensons que la thérapie par stéroïde à 7 jours peut réduire considérablement les infections de 20% (13,1%) et avec une puissance de 80%, un niveau de signification de 5%, nous devrons inclure 66 dans chaque bras, soit 132 au total. Compte tenu d'un taux d'attrition de 10%, nous devons inclure 146 patients, soit 73 dans chaque bras. La randomisation sera effectuée au centre du centre primaire, c'est-à-dire les hôpitaux AIG, par les coordinateurs d'essai cliniques avec une taille de bloc de 10 et randomisé également dans un rapport 1: 1 à un stéroïde de 7 jours ou à un stéroïde de 14 jours. Chaque centre doit fournir les détails de

La taille de l'échantillon nous a récemment signalé que 33,1% des patients avec des stéroïdes à dose fixe de 28 jours développent des infections, et nous pensons que les stéroïdes de 7 jours peuvent réduire considérablement les infections de 20% (13,1%) et avec une puissance de 80%, un niveau de signification de 5%, nous devrons inclure 66 dans chaque bras, c'est-à-dire 132 au total. Compte tenu d'un taux d'attrition de 10%, nous devons inclure 146 patients, soit 73 dans chaque bras. La randomisation sera effectuée au centre du centre primaire, c'est-à-dire les hôpitaux AIG, par les coordinateurs d'essai cliniques avec une taille de bloc de 10 et randomisé également dans un rapport 1: 1 à un stéroïde de 7 jours ou à un stéroïde de 14 jours. Chaque centre doit fournir les détails des CTC respectifs ou d'une personne qui contactera le CTC du centre primaire (au moins 12 heures avant l'initiation prévue de la prednisolone) pour le groupe randomisé.

Analyse statistique - Tous les patients qui reçoivent au moins une dose de corticostéroïdes seront inclus dans l'analyse car nous prévoyons d'effectuer une analyse en intention de traiter. Des statistiques descriptives telles que l'âge, les antécédents de la dernière consommation d'alcool, la quantité d'alcool, les paramètres de laboratoire (hémogramme complet, les tests de fonction hépatique, les tests de fonction rénale, les niveaux de procalcitonine) et les scores de gravité seront exprimés en moyenne avec l'écart-type (SD) pour les données paramétriques et médian avec une plage interquartile (IQR) pour les données continues non paramétriques si les données sont-elles. Les données catégorielles qui incluent la distribution de genre, les comorbidités, les décompenses, l'utilisation de médicaments pour le traitement des patients, et chaque événement indésirable sera exprimé en nombres (n,%), c'est-à-dire en proportions. Nous utiliserons le test t de Student pour comparer les données continues entre les deux groupes ou le test U de Mann-Whitney pour les données non paramétriques. Le test du chi carré de Pearson ou le test exact de Fisher à deux côtés (lorsque les observations sont inférieures à cinq) pour comparer les données catégorielles entre les trois groupes. Les principaux résultats seront signalés comme tailles d'effet estimées ainsi que la précision (intervalles de confiance à 95% [CIS]). L'analyse de survie de Kaplan Meier sera effectuée pour évaluer l'incidence des infections et l'effet sur la survie aux jours 30 et 90. Nous prévoyons également d'effectuer une analyse des sous-groupes, selon les besoins, en fonction de la réponse de la prednisolone et de comparer les résultats, en particulier pour les taux d'infection entre les deux groupes. Une analyse des risques concurrente sera effectuée, considérant la mort et la transplantation comme des événements concurrents pour l'infection. Nous utiliserons le modèle fin et gris pour estimer le risque d'infection le jour 90, représentant des événements concurrents, c'est-à-dire la mort ou la transplantation. Le délai d'événement sera défini comme le nombre de jours à partir de l'initiation de la prednisolone à la survenue d'une infection, d'une mort ou d'une transplantation, et le rapport de risque de sous-distribution (SHR) avec l'IC à 95% correspondant sera calculé. Les covariables avec P <0,05 dans l'analyse univariée seront incluses dans un modèle multivarié pour identifier les prédicteurs indépendants de l'infection. La signification statistique sera fixée à p <0,05. Tous les tests statistiques ont été effectués en utilisant SPSS et STATA selon les besoins.

AAH: AAH will be defined as per National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) as the onset of jaundice (serum bilirubin >3 mg/dl) within two months of the last significant alcohol use, with aspartate aminotransferase >50 U/L and <400 U/L, aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase ratio >1.5, and exclusion D'autres causes de maladie du foie chez un patient avec une consommation quotidienne d'alcool nocif pendant ≥ 6 mois.1 Biopsie sera effectuée dans des cas sélectionnés lorsque le diagnostic est en question, et le patient est jugé suffisamment apte pour tolérer la procédure invasive.

Répondant: un score Lille <0,45 le septième jour est considéré comme un répondeur de la prednisolone.10 Les patients avec le score de Lille ³0,45 sont des non-répondants et ne devraient pas continuer la prednisolone. Lésion rénale aiguë: augmentation de la créatinine sérique de ≥ 0,3 mg / dL dans les 48 h ou pourcentage d'augmentation de la créatinine sérique ≥50% à partir de la ligne de base qui est connue ou présumée, s'est produite dans les 7 jours précédents.11: Les patients atteints de diabète sucré, HbA1c> 9, sont considérés comme des diabétiques incontrôlés et ne doivent pas être inclus. Le retrait des stéroïdes a été identifié par la présence d'anorexie, de fièvre, de nausées, de léthargie, de malaise, d'arthralgias, de desquamation de la peau, de la faiblesse et de la perte de poids survenant dans des combinaisons variables après l'arrêt de la prednisolone.12 Patients atteints de taux de filtration glomérulaire <60 ml / m / 1,73 m2 Pendant trois mois, sera considéré comme une maladie rénale chronique (CKD) et ne doit pas être inclus. Les patients présentant des saignements variceaux aigus (dans les 7 jours suivant l'épisode) ne doivent pas être inclus pendant au moins 7 jours (en raison du risque de saignement de l'ulcère lié à la post-endothérapie avec de la prednisolone). Dans de rares cas, si l'enquêteur souhaite inclure des patients atteints d'AVB avant 7 jours de l'épisode, des preuves documentées de guérison sur l'endoscopie sont recommandées. Les patients présentant une infection active incontrôlée (définie comme une fièvre persistante, une leucocytose, une procalcitonine élevée [> un ng / ml], des infections microbiologiquement prouvées ou des signes actifs d'infection comme indiqué dans le tableau 2 ci-dessous) ne seront pas inclus. Ces patients peuvent être inclus une fois l'infection contrôlée pendant au moins 48 heures et que les cultures sont stériles. Toutes les infections seront jugées et traitées par le spécialiste de l'ID aveugle. À chaque visite, le patient rencontre le spécialiste de l'ID.

Analyse de la péritonite bactérienne spontanée (SBP)-ascitique effectuée sous des précautions aseptiques strictes montrant un gradient d'ascite sérique d'albumine (SAAG), une faible protéine avec un nombre de cellules polymorphonucléaires ≥250 / mm3. Ou les patients atteints de coloration / culture à gramme de liquide ascitique positif

Péritonite secondaire - Nombre de neutrophiles ≥ 250 / mm³ dans le liquide ascitique et preuves (CT / chirurgie abdominale) d'une source intra-abdominale d'infection.

Infection des voies urinaires (UTI) - Infection des voies urinaires non compliquées: au moins 1 symptôme de la UTI plus faible aiguë (dysurie, urgence, fréquence ou sensibilité suprapubienne) et un résultat de test de dibné urine positif pour les nitrites ou les leucocytes estérase.

1. Infection compliquée des voies urinaires: comme ayant au moins 2 des critères cliniques suivants:

1. (1) des frissons, des rigueurs ou de la fièvre (température ≥38,0 ° C);
2. (2) le nombre élevé de globules blancs (> 10 000 / mm3) ou le décalage gauche (> 15% de leucocytes polymorphonucléaires immatures);
3. (3) nausées ou vomissements;
4. (4) dysurie, augmentation de la fréquence urinaire ou urgence urinaire; ou
5. (5) Douleurs abdominales inférieures ou douleurs pelviennes;

Et la présence de pyurie comme en témoigne l'une des éléments suivants:

A. Compte de globules blancs 10 cellules / μl ou plus dans l'urine non exploitée; B. 10 cellules ou plus par champ haute puissance dans les sédiments d'urine; ou C. estérase leucocytaire positive sur l'analyse d'urine; Et au moins 1 facteur de risque associé, y compris le cathéter à demeure, la vessie neurogène, l'uropathie obstructive, l'azotémie due à la maladie rénale ou la rétention urinaire chez les hommes en raison de l'hypertrophie bénigne de la prostate. Les cathéters ou dispositifs urinaires à demeure (y compris les tubes de néphrostomie, les stents à séchée ou les deux) ont été retirés ou remplacés (si possible) dans les 12 heures suivant la randomisation. Des signes ou des symptômes de pyélonéphrite aiguë pourraient également être définis par des douleurs au flanc ou une sensibilité à l'angle costouvertebral lors de l'examen physique.

Pneumonie - 1. Nouveau infiltrat pulmonaire en présence de

1. Au moins un symptôme respiratoire (toux, production d'expectorations, dyspnée ou douleur pleuritique) avec
2. Au moins une découverte sur l'auscultation (rhonchi ou crèpes) ou un signe d'infection (température corporelle centrale> 38 C ou <36 C ou TLC (nombre total de leucocyte)> 10 000 ou <4000 / Cu mm.

Cellulite (infections cutanées et tissus mous) - chaleur locale, sensibilité ou douleur aiguë; érythème unilatéral ou érythème bilatéral, avec une association temporelle entre les symptômes et la jambe plus gravement touchée; et œdème unilatéral.

Bactériémie spontanée (SB) - Amourations positives et aucune cause évidente de la bactériémie secondaire bactériémie - (1) infection liée au cathéter (cultures de sang et de cathéter positifs); (2) Bactériémie survenue dans les 24 heures suivant une procédure invasive. Clostridium difficile Infection (CDI) - patients atteints de selles inexpliquées et nouvellement appariées ≥3 non formées en 24 heures et la présence de C. difficile toxine A et B, ou B seul, dans des selles détectées par EIA ou NAAT.

Infection du SNC - patients atteints de symptômes et de signes de méningite et / ou d'analyse du LCR suggèrent une infection.

Infections osseuses et articulaires 1. Un syndrome clinique comprenant l'un des éléments suivants; a) douleur localisée ou b) érythème localisé ou c) température> 38,0 ° C Ou d) un sinus ou une blessure de décharge.

un. A une infection osseuse et articulaire dans l'une des catégories suivantes; a) l'ostéomyélite native (c'est-à-dire une infection osseuse sans métallurgie) y compris l'ostéomyélite hématogène ou contigu d) Dispositif orthopédique ou infection de greffe osseuse traitée par débridement et rétention, ou par débridement et élimination ou e) infection vertébrale, y compris la discite, l'ostéomyélite et / ou l'abcès péridural.

Méningite bactérienne-

1. Présentation clinique suggérant fortement de la CABM, y compris des signes tels que la raideur du cou, les Petechiae, les maux de tête, la fièvre, la confusion ou le niveau de conscience altéré, et au moins l'un des éléments suivants:

1. Culture positive du LCR
2. Huile positive et plus de> 10 leucocytes × 106 / L dans le LCR
3. Présence de bactéries dans la coloration Gram de la détection de non-culture du LCR de bactéries dans le LCR par le test d'antigène bactérien ou l'amplification du gène de l'ARNr 16S.

Infections fongiques-

1. Candidase - dépistage de la candidose orale (diagnostic visuel)
2. Si vous ayez une fièvre non résolue avec des antibiotiques appropriés - si des lignes invasives insitu / tpn / abdomen chirurgie - la candidose à considérer - culture et bêta d glucan pour le diagnostic
3. Pulmonologie invasive Aspergillus - symptômes respiratoires avec CT suggérant des nodules ou GGO - Bronchoscopy Bal galactomannan +/- culture positif pour Aspergillus - Diagnostic
4. Mucormycose - symptômes nasaux / orbitaux - tissu koh broad hyphes aseptate - mucor confirmé
5. Infection fongique cutanée - Tinea - diagnostic clinique
6. Œsophagite fongique - démonstration de plaques blanchâtres sur l'endoscopie et frottis une source inconnue - la présence de fièvre, de leucocytose et de tachycardie (nécessitant une antibiothérapie sans aucune source identifiable.)