Krátký kurz steroidy v hepatitidě spojené s alkoholem (STASHII)

Hepatitida spojená s alkoholem (AAH) je jedním z nejzávažnějších projevů spektra onemocnění jater související s alkoholem (ARLD). Těžká hepatitida spojená s alkoholem (AAH), definovaná Maddreyovým diskriminačním skóre funkce (MDF) větší než 32, může být spojena s větší než 20-30% úmrtností do 3 měsíců u pacientů.1 Na AAH bylo hodnoceno několik terapií, ale pouze kortikosteroidy a pentoxifylin prokázaly určitý přínos při léčbě.2 V současné době jsou kortikosteroidy (prednisolon 40 mg nebo ekvivalentní dávka) doporučenou standardem péče o pacienty s AAH, kteří mají vážnou onemocnění identifikovanou kritérii NIAAA jako steroidy krátkodobé úmrtnosti.3 Dávkovací harmonogram kortikosteroidů však není jasně uveden. Americká asociace pro studium onemocnění jater (AASLD), Evropská asociace pro studium jater (EASL) a American College of Gastroenterology (ACG) doporučují používat denní dávku 40 mg perorálního prednisolonu po dobu 28 dnů, následované náhlým přerušením.4-6 Zatímco EASL zmiňuje zužující se dávky po dobu 2 až 3 týdnů po 40 mg terapie po dobu 4 týdnů nebo náhlého stažení. (Tabulka 1) Důvod tohoto rozvrhu dávkování 40 mg po dobu 4 týdnů byl odvozen ze studií provedených před více než 4 desetiletími.7,8 Nedávno jsme uvedli, že zúžení prednisolonu po dobu 4 týdnů snižuje riziko infekce u těchto pacientů ve srovnání s těmi, kteří dostávají fixní 40 mg dávky prednisolonu. Průměrná denní dávka prednisolonu byla ve skupině s pevnou dávkou 40 mg/den ve srovnání s pouhými 28,4 ± 6,1 mg/den ve skupině s kuželovou dávkou (p <0,001), Ačkoli doba trvání prednisolonové terapie byla podobná v obou skupinách (22,1 ± 9,1 dní v rameni s pevnou dávkou vs. 23 ± 8,8 dny v rameni zkosené dávky; P = 0,44). Nižší dávka prednisolonu vedla ke snížení výskytu infekcí. Abychom pokračovali ve výzkumu v této oblasti, chtěli jsme otestovat, zda zkrácení trvání prednisolonu snižuje infekce.

- Všichni pacienti AAH se skóre MELD> 21 a/nebo MDF> 32 navštěvující nemocnici (OPD/IPD) ve studijním období, kteří nemají žádné kontraindikace pro perorální prednisolonovou terapii.

Toto je dvojitě zaslepený RCT. CTC vygeneruje sekvenci náhodného alokace pomocí počítačových náhodných čísel. Přidělení léčby bude provedeno pomocí blokové randomizace s velikostí bloku 10. CTC náhodně přiřadí pacientům buď k prednisolonu 7denní nebo 14denní prednisolon pomocí metody uzavřené neprůhledné postupně očíslované obálky (SNOSE). Pacienti a vyšetřovatelé budou oslepeni při přidělené léčbě. Léky budou podávány CTC.

Studijní metody / Postup studie / metody hodnocení - Všichni pacienti s AAH budou prověřeni pro zařazení do studie. Provede se zkoumání infekcí před zahájením kortikosteroidů, včetně úplného počtu krve, kultur (krev, ascitická a moč), hladiny procalcitoninu v séru a rentgenových snímků hrudníku. Návrh screeningu infekce je založen na předchozích studiích (8,9,10). Randomizace bude provedena centrálně prostřednictvím počítačově generované randomizační sekvence. Jedna paže bude zahájena na prednisolonové dávce 40 mg/den po dobu 7 dnů, následuje placebo od 8. dne 28. den, pokud Lille v den 7 je <0,45. Druhá rameno bude spuštěno na prednisolonu - 40 mg denně po dobu 7 dnů, následuje stejná dávka po dalších 7 dnech, pokud je Lille menší než <0,45. Skóre Lille se vypočítá v den 7; Neodpovědníci budou léčbou přerušit. Pacienti budou vyšetřeni na infekce do 90 dnů od dne zahájení prednisolonu. Tři pacientové ramena budou porovnány pro skóre závažnosti onemocnění, míry a závažnosti infekcí, diabetické kontroly, výsledků po léčbě a úmrtnost. Pacienti zapsaní do studie by neměli dostávat pentoxifylin, NAC, Omega 3 mastné kyseliny lipidové emulze, profylaktická antibiotika, granulocyty stimulující faktor, fakální mikrobiota transplantace nebo jakékoli jiné experimentální terapie.

Nedávno jsme uvedli, že 33,1% pacientů s 28denními pevnými dávkami steroidů se vyvíjí infekce a věříme, že 7denní steroidní terapie může významně snížit infekce o 20% (13,1%) as silou 80%, hladina významnosti 5% budeme muset zahrnout 66 do každé ramene, tj. Celkem 132. S ohledem na 10% míru opotřebení musíme zahrnout 146 pacientů, tj. 73 do každé ramene. Randomizace bude prováděna centrálně v primárním centru, tj. AIG nemocnicích, koordinátory klinických studií s velikostí bloku 10 a rovnoměrně v poměru 1: 1 k 7dennímu steroidu nebo 14dennímu steroidu. Každé centrum poskytne podrobnosti

Velikost vzorku-nedávno uvedli, že 33,1% pacientů s 28denními pevnou dávkovou steroid se vyvíjí infekce a věříme, že 7denní steroidní terapie může významně snížit infekce o 20% (13,1%) a se silou 80%, hladina významnosti 5% budeme muset zahrnout 66 do každé ramene, tj. 132 v celkovém počtu. S ohledem na 10% míru opotřebení musíme zahrnout 146 pacientů, tj. 73 do každé ramene. Randomizace bude prováděna centrálně v primárním centru, tj. AIG nemocnicích, koordinátory klinických studií s velikostí bloku 10 a rovnoměrně v poměru 1: 1 k 7dennímu steroidu nebo 14dennímu steroidu. Každé centrum poskytne podrobnosti příslušných CTC nebo jednotlivce, který bude kontaktovat CTC primárního centra (nejméně 12 hodin před plánovaným prednisolonem) pro randomizovanou skupinu.

Statistická analýza-do analýzy budou zahrnuti všichni pacienti, kteří dostávají alespoň jednu dávku kortikosteroidů, protože plánujeme provádět analýzu záměru léčit. Popisné statistiky, jako je věk, historie posledního příjmu alkoholu, množství alkoholu, laboratorní parametry (kompletní hemogram, testy jaterních funkcí, testy renálních funkcí, hladiny prokalcitoninu) a skóre závažnosti, budou vyjádřeny jako průměr se standardní odchylkou (SD) pro parametrické údaje (IQR) pro neparametrické údaje, pokud jsou dat šlehané. Kategorická data, která zahrnují distribuci pohlaví, komorbidity, dekompenzace, užívání léků k léčbě pacientů, a každá nežádoucí účinky budou vyjádřeny jako čísla (n, %), tj. Jako proporce. Použijeme Studentův t-test k porovnání nepřetržitých dat mezi oběma skupinami nebo testem Mann-Whitney U pro neparametrická data. Pearsonův test chi-kvadrát nebo oboustranný Fisherův přesný test (když jsou pozorování menší než pět) pro porovnání kategorických dat mezi těmito třemi skupinami. Hlavní výsledky budou hlášeny jako odhadované velikosti efektů spolu s přesností (95% intervaly spolehlivosti [CIS]). Analýza přežití Kaplan Meier bude provedena za účelem posouzení výskytu infekcí a účinku na přežití ve dnech 30 a 90. Plánujeme také provést analýzu podskupiny podle potřeby na základě reakce prednisolonu a porovnat výsledky, zejména pro míru infekce mezi oběma skupinami. Bude provedena konkurenční analýza rizik, s ohledem na smrt a transplantaci jako konkurenční události pro infekci. K odhadu rizika infekce v den 90 použijeme model jemného a šedého, což představuje konkurenční události, tj. Smrt nebo transplantaci. Čas k události bude definován jako počet dní od zahájení prednisolonu k výskytu infekce, smrti nebo transplantace a poměr rizika subdistribuce (SHR) s odpovídajícím 95% CI bude vypočítán. Kovariáty s p <0,05 v univariační analýze budou zahrnuty do multivariačního modelu pro identifikaci nezávislých prediktorů infekce. Statistická významnost bude stanovena na p <0,05. Všechny statistické testy byly provedeny pomocí SPSS a STATA podle potřeby.

AAH: AAH bude definován jako Národní institut pro zneužívání alkoholu a alkoholismu (NIAAA) jako nástup žloutenky (sérum bilirubin> 3 mg/dl) do dvou měsíců od poslední významné užívání alkoholu/aminotransferázy> 50 U/l a <400 u/l, aspartate aspartate aminotransferase Jiné příčiny onemocnění jater u pacienta s denním škodlivým užíváním alkoholu po dobu ≥ 6 měsíců.1 Biopsie bude prováděna ve vybraných případech, kdy je diagnóza zpochybněna, a pacient je považován za dostatečně vhodný, aby toleroval invazivní postup.

Respondent: Lille skóre <0,45 v den sedm je považováno za respondent na prednisolon.10 Pacienti se skóre Lille ³0,45 jsou neodpovídající a neměli by pokračovat v prednisolonu. Akutní poškození ledvin: Zvýšení kreatininu v séru o ≥ 0,3 mg/dl během 48 hodin nebo procentního zvýšení sérového kreatininu ≥ 50% od základní linie, o které je známo nebo předpokládá se, že se vyskytlo během předchozích 7 dnů.11: Pacienti s diabetes mellitus, HbA1c> 9, jsou považováni za nekontrolované diabetiky a neměli by být zahrnuti. Stažení steroidů bylo identifikováno přítomností anorexie, horečky, nevolnosti, letargie, malátnosti, artralgií, desquamací kůže, slabostí a úbytkem hmotnosti, ke kterému došlo v různých kombinacích po zastavení prednisolonu.12 Pacienti s rychlostí glomerulární filtrace <60 ml/m/1,73 m2 Po dobu tří měsíců bude považováno za chronické onemocnění ledvin (CKD) a nesmí být zahrnuto. Pacienti s akutním krvácením variceal (do 7 dnů od epizody) nesmí být zahrnuti po dobu nejméně 7 dnů (kvůli riziku krvácení vředů souvisejících s prednisolonem souvisejícím s učelcem)). Ve vzácných případech, pokud si vyšetřovatel přeje zahrnout pacienty s AVB před 7 dny epizody, se doporučuje zdokumentovaný důkaz o uzdravení endoskopie. Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí (definovaní jako přetrvávající horečka, leukocytóza, zvýšený procalcitonin [> jeden ng/ml], mikrobiologicky prokázané infekce nebo aktivní příznaky infekce, jak je uvedeno v tabulce 2 níže). Tito pacienti mohou být zahrnut, jakmile je infekce kontrolována po dobu nejméně 48 hodin a kultury jsou sterilní. Všechny infekce budou slepě odborné a léčeny specialistou ID. Při každé návštěvě se pacient setká se specialistou na ID.

Spontánní bakteriální peritonitida (SBP) -ascitická tekutinová analýza provedená při přísných aseptických preventivních opatřeních vykazujících vysoký gradient sérového albuminu ascites (SAAG), nízký protein s polymorfonukleárním buňkem ≥ 250/mm3. Nebo pacienti s ascitickou tekutinou gram skvrnou/ kultura pozitivní

Sekundární počet peritonitis- neutrofilů ≥ 250/ mm³ v ascitické tekutině a důkazech (břišní CT/ chirurgie) intraabdominálního zdroje infekce.

Infekce močových cest (UTI)-nekomplikovaná infekce močových cest: alespoň 1 příznak akutní nižší UTI (dysurie, naléhavost, frekvence nebo suprapubická citlivost) a test na měrku je pozitivní pro dusitany nebo esterázu leukocytů.

1. Komplikovaná infekce močových cest: Mající alespoň 2 z následujících klinických kritérií:

1. (1) zimnice, přísnost nebo horečka (teplota ≥ 38,0 ° C);
2. (2) zvýšený počet bílých krvinek (> 10 000/mm3) nebo posun vlevo (> 15% nezralých polymorfonukleárních leukocytů);
3. (3) nevolnost nebo zvracení;
4. (4) dysurie, zvýšená frekvence moči nebo naléhavost moči; nebo
5. (5) Bolest břišní nebo pánevní bolest;

A přítomnost Pyurie, o čemž svědčí 1 z následujících:

A. Počet bílých krvinek 10 buněk/μl nebo vyšší v nespunové moči; B. 10 nebo více buněk na vysoce výkonné pole v sedimentu moči; nebo C. Pozitivní esteráza leukocytů na analýze moči; A nejméně 1 související rizikový faktor, včetně katétru, neurogenní močový měchýř, obstrukční uropatie, azotemie v důsledku onemocnění ledvin nebo retence moči u mužů v důsledku benigní hypertrofie prostaty. Neuspokojení močových katétrů nebo zařízení (včetně nefrostomických zkumavek, stentů nebo obou) byly odstraněny nebo nahrazeny (pokud je to možné) do 12 hodin po randomizaci. Příznaky nebo příznaky akutní pyelonefritidy mohou být také definovány bolestí boku nebo něhou nátlak při fyzickém vyšetření.

Pneumonia- 1. nový plicní infiltrát v přítomnosti

1. Alespoň jeden respirační příznak (kašel, produkce sputa, dušnost nebo pleuritická bolest) s
2. Alespoň jedno zjištění o auskultaci (Rhonchi nebo Creps) nebo jedno známky infekce (teplota tělesné teploty> 38 ° C nebo <36 ° C nebo TLC (celkový počet leukocytů)> 10 000 nebo <4000/Cu mm.

Celulitida (infekce kůže a měkkých tkání)-lokální teplo, něha nebo akutní bolest; jednostranný erytém nebo bilaterální erytém, s časovou asociací mezi symptomy a těžce postiženou nohou; a jednostranné edém.

Spontánní bakterémie (SB) - pozitivní krevní kultury a žádná zjevná příčina bakterémie sekundární bakterie - (1) infekce související s katétrem (pozitivní kultura krve a katétru); (2) Bakterémie, která se vyskytuje do 24 hodin po invazivním postupu. Infekce Clostridium difficile (CDI)- pacienti s nevysvětlitelnými a novým nástupem ≥ 3 neformované stolice za 24 hodin a přítomnost toxinu A a B, nebo B samotného, ​​ve stolice, jak bylo zjištěno EIA nebo NAAT.

Infekce CNS- pacienti se symptomy a příznaky meningitidy a/nebo analýzy CSF naznačují infekci.

Infekce kostí a kloubů 1. Klinický syndrom obsahující některou z následujících; a) lokalizovaná bolest nebo b) lokalizovaný erytém nebo c) teplota> 38,0 ° C Nebo d) vypouštěcí sinus nebo rána.

A. Má kostí a kloubní infekci v jedné z následujících kategorií; a) nativní osteomyelitida (tj. Infekce kosti bez práce na kovovém díle), včetně hematogenní nebo sousední osteomyelitidy a dlouhé kosti, lebky, nohy nebo jiné ložiska nebo b) nativní kloub sepse léčená excizní artroplastikou nebo c) protetickou infekcí kloubkou a retencí nebo omránkovou kloubkou (bez om plenky nebo s plenkou (bez om plenky nebo bez imptetiky) nebo bez impletní kloubů (bez pitva nebo omlazení) nebo bez uchopení nebo reente. Ortopedické infekce nebo kostní štěpné infekce ošetřené debridementem a retencí nebo debridementem a odstraněním nebo e) infekcí páteře včetně discitidy, osteomyelitidy a/nebo epidurálního abscesu.

Bakteriální meningitida-

1. CABM silně naznačuje CABM, včetně značek, jako je tuhost krku, petechiae, bolest hlavy, horečka, zmatek nebo zhoršená úroveň vědomí a alespoň jedna z následujících:

1. Pozitivní kultura CSF
2. Pozitivní kultura krve a více než> 10 leukocytů × 106/l v CSF
3. Přítomnost bakterií v gramových skvrnách CSF nekulturní detekce bakterií v CSF buď testem bakteriálního antigenu nebo amplifikací genu 16S rRNA.

Plísňové infekce-

1. Screening Candidiasis- pro ústní kandidózu (vizuální diagnóza)
2. Pokud nemáte rozlišení horečky s vhodnými antibiotiky - pokud invazivní linie insitu/tpn/břicha chirurgie - kandidóza, která má být zvážena - kultura a beta d glucan pro diagnostiku
3. Invazivní plicní plicní aspergillus - respirační příznaky s CT naznačujícími uzly nebo GGO - bronchoskopie BAL galactomannan +/- kultura pozitivní pro Aspergillus - diagnostika
4. Mukormykóza - nosní/orbitální symptomy - tkáň koh široká aseptate hyfy - potvrzená mucor
5. Kožní plísňová infekce - Tinea - klinická diagnóza
6. Plísňová ezofagitida- demonstrace bělavých plaků na endoskopii a bezcita neznámého zdroje- přítomnost horečky, leukocytózy a tachykardie (vyžadující antibiotickou terapii bez jakéhokoli identifikovatelného zdroje.)