HIV/AIDS関連のタララマイシス症のためにB/F/TAFと組み合わせたリポソームアムホテリシンBの単一の高用量

科学的基礎/根性タラロミクスmarneffei（TM）によって引き起こされるタララマイ症は、HIV（PLWH）とともに生きている人々で主に観察される非常に攻撃的な真菌感染です。 未治療の骨髄症の死亡率は75％から97％の範囲であり、感染がPLWHで制御されている場合、致死率は100％に近づくことができます。 タララマイ症は、東南アジアと中国とインドの一部で風土病であり、これらの地域の重大な負担に貢献しています[1]。 注目すべきことに、タララマイコシスはAIDS関連の入院の6分の1の原因であり、高い死亡率を示しています。 中国では、TM感染の約99％が南部地域に集中しており、エイズ関連の死亡の主要な原因の1つです。 タララマイ症の風土病範囲は、中国南部、東南アジア諸国、インド北東部の伝統的な地域を超えて拡大しており、現在は世界中の34か国と地域を網羅しています。 未治療の顕著性斜筋症の症例致死率は、75％から100％の間で驚くほど高いままです[1、2]。

PLWHにおけるタララマイコシスの抗真菌管理には、誘導、統合、維持の3つの段階が含まれ、誘導期は最も重要です。 ペニシリア症（IVAP）研究および観察研究のためのイトラコナゾール対アンホテリシンブの発見に基づいて、DHHSガイドラインは、優れた安全性プロファイルと有利な臨床結果が原因で、リポソームアンホテリシンB（L-AMB）が優先患者として誘導療法のための両性具B（L-AMB）を推奨しています[3]。 歴史的に、中国のエイズ治療ガイドラインは、アンホテリシンBデオキシコレートを推奨しています（AMB D、0.5-0.7mg/kg/d） AIDS関連のタララマイコシスの標準療法として。 しかし、AMB Dに関連する貧血や電解質障害を含む腎毒性と副作用は、最適ではない治療結果をもたらしました[4、5]。 L-AMBは、毒性の低下、安全性の向上、および組織の半減期の長期を実証しています[2、6]。 2023年6月の中国への紹介に続いて、L-AMB（3-5mg/kg/d）が、HIV関連のタララマイコシスに関する最新のローカルガイドラインで推奨されています[7]。 それにもかかわらず、L-AMBの比較的最近の臨床的利用可能性を考えると、中国のHIV（PLWH）とともに生きている人々での使用に関する臨床経験とデータは限られたままです。

単一の高用量L-AMBの使用は、さまざまな真菌感染症の臨床試験で調査されています[8、9]。 薬物誘発性毒性の低下により、L-AMBの高用量を安全に投与することができます[10]。 野心的研究からの所見に基づいて、クリプトコッカル髄膜炎の治療のために単一の高用量L-AMBを支持しています[10]。 さらに、HIV/AIDS関連の播種性ヒストプラスマ症を調査する第II相試験では、10 mg/kg L-AMBによる1日の誘導療法が安全で効果的であることが示されました[6]。 これらの有望な発見にもかかわらず、この治療アプローチは、HIV関連のタララマイコシスの文脈でまだ厳密に評価されていません。

HIV関連のタララマキシスに対する抗レトロウイルス療法（ART）の開始の最適なタイミングは不明のままです。 DHHSガイドラインは、Amphotericin B療法の開始から1週間後にARTを開始することを推奨しています[3]。 Bictegravir/emtricatabine/Tenofovir Alafenamide fumarate（B/F/TAF）は、PLWHの迅速なART開始（HIV診断後7日以内）に推奨される単一タブレットレジメンであり、強力なウイルス抑制と好ましい安全性プロファイルを提供します。 ただし、HIV関連のタララマイコシスを含む高度な日和見感染症（OIS）を伴うPLWHでのレジメンの使用に関するデータが不足しています。

仮説研究者は、HIV関連のタララマイコシスの誘導療法としてのL-AMB（10 mg/kg）の単一の高用量レジメンは、AMBD（0.5-0.7mg/kg/d）の従来の投与（0.5-0.7mg/kg/d）の有効性の点で非存在し、安全性プロファイルの改善に関連していると仮定しています。 具体的には、調査員は、14日目に臨床分解能を達成した参加者の割合、誘導段階での真菌クリアランスの割合、臨床症状の寛解までの時間、および患者の死亡率が従来のAMBD療法で観察されたものに匹敵するものを含む重要な臨床結果を含む重要な臨床結果を期待していました。 さらに、調査員は、臨床または実験室の基準で定義された、グレード3以下の有害事象の発生率の減少を予測しています。 さらに、調査官は、抗真菌療法後7日以内にB/F/TAFの急速な開始がこの集団で実行可能であることを提案しています。 これは、HIV抑制率、免疫再構成炎症症候群（IRIS）の発生および進行、実験室値の絶対中央値またはパーセンテージ変化（CD4 T細胞数など）、および患者報告の転換（Pro）などの指標を観察することで実証できます。

主要な目的この前向き多施設臨床研究は、HIV関連のタララマ症の治療のために、単一の高用量L-AMBのガイドライン推奨第一系列誘導療法（2週間のAMBD）と単一の高用量L-AMBの有効性と安全性を比較することを目的としています。 この研究では、中国の人口におけるL-AMBの有効性と安全性データを検証および蓄積しながら、タララマイシス症のHIV感染者に対するL-AMBの単一の高用量のガイドライン勧告をサポートするための堅牢で高品質の証拠を提供しようとしています。

二次目標二次目標には、抗真菌療法開始後7日以内にB/F/TAFの迅速な開始の実現可能性を評価することが含まれます。 この研究の目的は、その安全性と有効性を検証しながら、HIV関連のタララマイコシス患者におけるB/F/TAFの迅速な開始に関するガイドラインの推奨事項をサポートするための高品質の証拠を提供することを目的としています。

研究設計と研究方法これは、マルチセンターランダム化比較試験です。 この試験では、局所ガイドラインで推奨されているように、アムホテリシンBデオキシコレート（AMBD）と比較して、HIV関連のタララマイコシスの誘導療法のための単一高用量L-AMBの有効性と安全性を評価する予定です。

適格な参加者は、顕微鏡または培養のいずれかで確認されたタララマイシス症のHIV感染成人（18歳）でした。 参加者は、事前に定義された包含および除外基準に基づいて募集されます。 登録後、参加者は、インフォームドコンセントの後、誘導療法のために2つのグループに1：1ランダムに割り当てられます：単一の高用量L-AMBグループ（L-AMBの10 mg/kg単一の静脈内投与）およびコントロールグループ（Amphotericin B Deoxycholate（AMBD）は0.5-0.7 mg/kg/kg/d Allef for local by by daule daseded for stardentededed for starden両方のグループの参加者は、誘導治療から24時間以内に統合療法を開始します。200mgのイトラコナゾール（またはボリコナゾール）Q12Hが10週間投与されます。 統合療法後、すべての参加者は、CD4+細胞数が少なくとも6か月間100セル/mm3を超えるまで、経口イトラコナゾール200mg QDを二次予防として服用します。 抗レトロウイルス療法の場合、すべての参加者は、抗真菌療法を開始してから7日以内にB/F/TAF QDを開始します。

すべての参加者は、試験の最初の2週間の期間中に入院し、その間に治療の投与が直接観察されます。 患者は、最初の2週間の入院期間中に綿密に監視され、その後6か月間外来患者の診療所でフォローアップされます。 一次エンドポイントは、14日目に臨床分解能を達成した参加者の割合であり、発熱や発疹などのタラロマイコシスに起因する症状/徴候の解決として定義されます（3日間以上38未満の温度、発疹の改善）および滅菌血液培養。 二次エンドポイントも14日目に決定され、全​​生存率、腎機能異常、貧血、肝機能の異常、およびグレード3以上の臨床または実験室定義の有害事象が含まれます。 全生存、HIVウイルス抑制、CD4+ T細胞数、有害事象（免疫再構成炎症性症候群、虹彩を含む）、ARTの持続性、患者報告の結果も4、12、24週に評価されます。

各グループは58人の参加者で構成されています（合計116人）。 被験者は中国南部の4つの臨床センターで募集され、上海公衆衛生臨床センター（22症例）、広州Zhuang自治区（43症例）、富士山Mengchao Hepatobiliary Hospital（20症例）、およびGuiyang公衆衛生センター（31症例）の胸部病院（31症例）の予備配分があります。

サイトの数4

治療計画

1. 抗タララマイソーシス治療薬のレジメン、投与、および使用：

   実験群（単一高用量L-AMBグループ）：L-AMBコントロールグループの10 mg/kg単一用量：amphotericin Bデオキシチョーレート（AMBD）0.5-0.7 mg/kg/Dで、誘導治療後24時間以内に14日間、すべての参加者が200mgのイトラコナゾール（またはバイオレコナゾールのために200mgのイトラコナゾール）を開始します。 その後、CD4+細胞数が少なくとも6か月間、CD4+細胞数が100細胞/mm3を超えるまで、二次予防としてのイトラコナゾール200mg QD。

2. 抗レトロウイルス療法のレジメン、投与量および使用：Bictegravir/emtiticabine/Tenofovir alafenamide fumarate（BIC/FTC/TAF：50 mg/200 mg/25 mg、QD経口）グループの参加者の。
3. 抗レトロウイルス療法のタイミング：すべての参加者は、抗真菌療法の開始後1週間以内にB/F/TAFを開始します

包含基準

1. 18歳以上
2. アートナイーブ
3. HIV陽性の個人
4. 培養/顕微鏡によって診断された顕著性の確認

除外基準

1. 妊娠または授乳中の女性;
2. 中枢神経系の関与（臨床症状または脳脊髄液分析のいずれかによって評価）;
3. AMB D/L-AMBに対する既知のアレルギー、またはAMB D/L-AMBと相互作用することが知られている薬物の付随的な使用。
4. 400 U/Lを超えるアラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル。
5. 絶対好中球数は500/mm3未満です。
6. 30 ml/min未満のクレアチニンクリアランス（CockcroftおよびGault方程式を使用して計算）;
7. クリプトコッカル髄膜炎の同時診断;
8. リファンピシンによる同時治療;
9. 48時間以上続くタララマイコシスの以前の治療法。

一次エンドポイントプライマリエンドポイントは、14日目に臨床解像度を達成した参加者の割合です。

発熱や発疹などのタララマイコシスに起因する症状/徴候の解決として定義された臨床分解能（3日間以上の温度、発疹の改善）および滅菌血液培養など、治療開始後14日以上続くと予想される症状を除き、肝腫瘍、緑骨および胸部[11]。

二次エンドポイント二次エンドポイントは次のとおりです。1。全生存率、腎機能異常、貧血、肝機能の異常、およびD14のグレード3以上の臨床または実験室定義の有害事象です。 2.治療開始後14日以上続くと予想される症状を除き、発熱や発疹などのタララマイシス症に起因する症状/徴候の解決として定義された臨床分解能/徴候の解決として定義されます。 3.滅菌血液培養を達成する時間、誘導療法の過程で7日および14日で血液からの真菌クリアランスの速度。 4.全生存率、HIVウイルス抑制、CD4+ T細胞数、有害事象（免疫再構成炎症性症候群、虹彩を含む）、ART持続性、および4週目、12週目、24週目の患者報告結果。

サンプルサイズの正当化/非有iniな設計を使用した正当化/統計分析は、95％[11]に等しい予想される好ましい応答の割合を想定すると、腕あたり52人の被験者のサンプルサイズが、指定されたマージンを与えられた12％および1サイド= 0.025の指定されていないレジメンを与えられた地元のガイドライン推奨レジメンに代替アームの非障害を示すための80％の電力を試験に提供します。 10％のドロップアウト率を考慮すると、ARMあたりのサンプルサイズは58人の患者に計算され、研究の総サンプルサイズは116人の患者でした。 統計ソフトウェアSAS 9.4以降は、この研究の分析に使用されます。 分類データのグループ間の比較は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率法を使用して行われます。 2つのセットの連続データの比較は、Wilcoxonランク合計テストまたはTテストを使用して実行されます。 統計テストは、特に指定されていない場合、0.05の有意水準を持つ両面テストになります。