Enkel høy dose liposomalt amfotericin B i kombinasjon med B/F/TAF for HIV/AIDS-assosiert talaromycosis

Vitenskapelig grunnlag/begrunnelse Talaromycosis forårsaket av Talaromyces Marneffei (TM) er en svært aggressiv soppinfeksjon som hovedsakelig er observert hos mennesker som lever med HIV (PLWH). Dødeligheten for ubehandlet talaromycosis varierer fra 75%til 97%, og hvor infeksjonen er ukontrollert i PLWH, kan dødsfallet nærme seg 100%. Talaromycosis er endemisk i Sørøst-Asia og deler av Kina og India, og bidrar til en betydelig belastning i disse områdene [1]. Nedmerkelig er talaromycosis ansvarlig for en sjettedel av AIDS-relaterte sykehusinnleggelser og viser en høy dødelighet. I Kina er omtrent 99% av TM-infeksjonene konsentrert i den sørlige regionen, hvor det er en av de ledende årsakene til AIDS-assosierte dødsfall. Det endemiske spekteret av talaromycosis har utvidet seg utover tradisjonelle regioner i Sør -Kina, sørøstasiatiske land og Nordøst -India, som nå omfatter 34 land og regioner over hele verden. Sakens dødelighet for ubehandlet talaromycosis forblir alarmerende høy, mellom 75% og 100% [1, 2].

Soppdrepende håndtering av talaromycosis i PLWH involverer tre faser: induksjon, konsolidering og vedlikehold, med induksjonsfasen av største betydning. Basert på funn fra itraconazol versus amfotericinb for penicilliosis (IVAP) studier og observasjonsstudier, anbefaler DHHS-retningslinjene amfotericin B for induksjonsterapi, med liposomal amfotericin B (L-AMB) som det foretrukne middelet på den overordnede sikkerhetsprofilen og gunstig klinisk resultat [3]. Historisk sett har retningslinjene for kinesisk AIDS-behandling anbefalt amfotericin B deoxycholate (AMB D, 0,5-0,7 mg/kg/d) som standardbehandling for AIDS-assosiert talaromycosis. Imidlertid har nefrotoksisiteten og bivirkningene inkludert anemi og elektrolyttforstyrrelser assosiert med AMB D resultert i suboptimale terapeutiske utfall [4, 5]. L-AMB har vist redusert toksisitet, forbedret sikkerhet og langvarig vevs halveringstid [2, 6]. Etter introduksjonen til Kina i juni 2023, anbefales nå L-AMB (3-5 mg/kg/d) i oppdaterte lokale retningslinjer for HIV-assosiert talaromycosis [7]. Likevel, gitt den relativt nylige kliniske tilgjengeligheten av L-AMB, forblir klinisk erfaring og data om bruk av mennesker som lever med HIV (PLWH) i Kina begrenset.

Bruken av enkelt høydose L-AMB er blitt undersøkt i kliniske studier for forskjellige soppinfeksjoner [8, 9]. På grunn av den reduserte medikamentinduserte toksisiteten, kan høyere doser L-AMB administreres trygt [10]. Som har støttet enkelt høydose L-AMB for behandling av kryptokokk-hjernehinnebetennelse basert på funn fra ambisjonsstudien [10]. I tillegg viste en fase II-studie som undersøkte HIV/AIDS-assosiert spredt histoplasmose at en en-dags induksjonsterapi med 10 mg/kg L-AMB var både trygg og effektiv [6]. Til tross for disse lovende funnene, har denne terapeutiske tilnærmingen ennå ikke blitt evaluert strengt i sammenheng med HIV-assosiert talaromycosis.

Den optimale tidspunktet for initiering av antiretroviral terapi (ART) for HIV-assosiert talaromykose er fortsatt usikker. DHHS -retningslinjer anbefaler å starte kunst 1 uke etter å ha startet amfotericin B -terapi [3]. BICTEGRAVIR/EMTICITABINE/Tenofovir alafenamidfumarat (B/F/TAF) er et enkelt-tablettregime som er anbefalt for rask igangsetting av ART (innen 7 dager etter HIV-diagnose) i PLWH, og tilbyr potent viral undertrykkelse og en gunstig sikkerhetsprofil. Imidlertid er det en mangel på data om bruk av regime i PLWH med avansert opportunistisk infeksjon (OIS), inkludert HIV-assosiert talaromykose.

Hypotese etterforskerne antar at et enkelt høy doseregime av L-AMB (10 mg/kg) som induksjonsterapi for HIV-assosiert talaromycosis er ikke underordnet konvensjonell administrering av AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) når det gjelder effekt og er assosiert med en forbedret sikkerhet. Spesifikt forventet etterforskerne at viktige kliniske utfall inkludert andelen deltakere som oppnår klinisk oppløsning på dag 14, frekvensen av soppklarering i induksjonsfasen, tiden til klinisk symptomremisjon og dødeligheten til pasienter vil være sammenlignbar med de som er observert med konvensjonell AMBD -terapi. I tillegg er etterforskerne foregående en reduksjon i forekomsten av grad 3 eller over bivirkninger, definert av kliniske eller laboratoriekriterier. Videre foreslår etterforskerne at rask initiering av B/F/TAF innen 7 dager etter soppdrepende terapi er mulig i denne befolkningen. Dette kan demonstreres ved å observere indikatorer som HIV-undertrykkelsesrate, forekomst og progresjon av immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom (IRIS), den absolutte medianen eller prosentvis endring i laboratorieverdier (som CD4 T-celletall) samt de pasientrapporterte resultatene (PROs).

Primærmål Denne prospektive kliniske studien med multisenter tar sikte på å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til en enkelt høydose L-AMB med retningslinjer-anbefalt førstelinje induksjonsterapi (2 ukers AMBD) for behandling av HIV-assosiert talaromycosis. Studien søker å gi robuste bevis av høy kvalitet for å støtte retningslinjens anbefaling av en enkelt høy dose L-AMB for HIV-infiserte personer med talaromycosis, mens de validerer og akkumulerer effekt og sikkerhetsdata for L-AMB i den kinesiske befolkningen.

Sekundære mål De sekundære målene inkluderer vurdering av muligheten for rask initiering av B/F/TAF innen 7 dager etter soppdrepende terapiinitiering. Studien tar sikte på å gi bevis av høy kvalitet for å støtte retningslinjeanbefalinger om rask igangsetting av B/F/TAF hos HIV-assosierte talaromykosepasienter, mens den verifiserer dens sikkerhet og effekt.

Studiedesign og forskningsmetoder Dette er en randomisert kontrollert studie med flere senter. Denne studien har til hensikt å evaluere effektiviteten og sikkerheten til enkelt høydose L-AMB for induksjonsterapi for HIV-assosiert talaromycosis, sammenlignet med amfotericin B deoxycholate (AMBD) som anbefalt av de lokale retningslinjene.

Kvalifiserte deltakere var HIV-infiserte voksne (18 år) som hadde talaromycosis som ble bekreftet av enten mikroskopi eller kultur. Deltakerne vil bli rekruttert basert på forhåndsdefinert inkludering og eksklusjonskriterier. Etter påmelding vil deltakerne bli 1: 1 tilfeldig tildelt to grupper for induksjonsterapi etter informert samtykke: Enkel høy dose L-AMB-gruppe (10 mg/kg enkelt intravenøs dose L-AMB) og kontrollgruppe (Amphoicin B deoxycholate (AMBD) ved 0,5-0,7 mg/Kg/kg/disk. I begge grupper vil starte konsolideringsterapi innen 24 timer etter induksjonsbehandlingen, vil 200 mg itraconazol (eller voriconazol) Q12H bli gitt i 10 uker. Etter konsolideringsterapi vil alle deltakerne ta oral itraconazol 200 mg QD som sekundær profylakse til deres CD4+ celletall er høyere enn 100celler/mm3 i minst 6 måneder. For den antiretrovirale terapien vil alle deltakerne starte B/F/TAF QD innen 7 dager etter å ha startet soppdrepende terapi.

Alle deltakerne vil bli innlagt på sykehus i løpet av den første 2-ukers perioden av studien, hvor behandling av terapi blir direkte observert. Pasientene vil bli nøye overvåket i løpet av den første 2-ukers døgnperioden og deretter fulgt opp i polikliniske klinikker i 6 måneder. Det primære endepunktet er andelen av deltakerne som oppnår klinisk oppløsning på dag 14, definert som oppløsning av symptomer/tegn som kan tilskrives talaromycosis, som feber og utslett (temperatur under 38 i mer enn 3 dager, forbedring av utslett) og sterkt blodkulturer, bortsett fra manifestasjoner som forventes å få mer enn 14 dager etter behandling. Sekundære endepunkter bestemmes også på dag 14 og inkluderte total overlevelse, nyrefunksjonsavvik, anemi og leverfunksjonsavvik og kliniske eller laboratoriedefinerte bivirkninger i grad 3 eller høyere. Totalt overlevelse, HIV-viral undertrykkelse, CD4+ T-celletall, bivirkninger (inkludert immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom, IRIS), kunstutholdenhet og pasientrapporterte utfall vil også bli evaluert i uke 4, 12 og 24.

Hver gruppe består av 58 deltakere (totalt 116). Personer vil bli rekruttert ved fire kliniske sentre i Sør -Kina, med foreløpige tildelinger som følger: Shanghai Public Health Clinical Center (22 tilfeller), Chest Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region (43 tilfeller), Fujian Mengchao Hepatobiliary Hospital (20 tilfeller) og Guiyang Public Health Center (31 saker).

Antall nettsteder 4

Behandlingsregime

1. Regime, dosering og bruk av anti-talaromycosis terapeutiske medisiner:

   Eksperimentell gruppe (enkelt høy dose L-AMB-gruppe): 10 mg/kg Enkel intravenøs dose av L-AMB-kontrollgruppe: Amfotericin B Deoxycholate (AMBD) ved 0,5-0,7 mg/kg/d intravenous i 14 dager. Deretter er itraconazol 200 mg QD som sekundær profylakse inntil deres CD4+ celletall er høyere enn 100celler/mm3 i minst 6 måneder.

2. Regime, dosering og bruk av antiretroviral terapi: Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir alafenamid fumarat (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD oral) for deltakere i begge grupper
3. Tidspunkt for antiretroviral terapi: Alle deltakere vil sette i gang b/f/taf innen 1 uke etter igangsetting av soppdrepende terapi

Inkluderingskriterier

1. 18 år og over
2. Kunst naiv
3. HIV -positive individer
4. Bekreftet talaromycosis diagnostisert ved kultur/mikroskopi

Eksklusjonskriterier

1. Graviditet eller ammende kvinner;
2. Sentralnervesystemets involvering (vurdert enten gjennom kliniske manifestasjoner eller cerebrospinalvæskeanalyse);
3. Kjent allergi mot AMB D/L-AMB, eller samtidig bruk av medisiner som er kjent for å samhandle med AMB D/L-AMB;
4. Alanin aminotransferase eller aspartataminotransferase -nivåer som overstiger 400 U/L;
5. Absolutt neutrofiltall under 500/mm3;
6. Kreatinin -clearance under 30 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft og Gault -ligningen);
7. Samtidig diagnose av kryptokokk hjernehinnebetennelse;
8. Samtidig behandling med rifampicin;
9. Tidligere behandling for talaromycosis som varer mer enn 48 timer.

Primært endepunkt Det primære endepunktet er andelen deltakere som oppnår klinisk oppløsning på dag 14.

Klinisk oppløsning definert som oppløsning av symptomer/tegn som kan tilskrives talaromykose, for eksempel feber og utslett (temperatur under 38 i mer enn 3 dager, forbedring av utslett) og sterile blodkulturer, bortsett fra manifestasjoner som forventes å vare i mer enn 14 dager etter behandling: Hepatosplenomegaly, Jaundice og PancyTopenomaNia [Hepatosplenomegalygaly, Jaundice og PancyTopenia.

Sekundært endepunkt De sekundære endepunktene er: 1. Generelt overlevelse, nyrefunksjonsavvik, anemi og leverfunksjonsavvik og kliniske eller laboratoriedefinerte bivirkninger i grad 3 eller høyere på D14; 2. Tid til klinisk oppløsning, definert som oppløsning av symptomer/tegn som kan tilskrives talaromykose, for eksempel feber og utslett (temperatur under 38 i mer enn 3 dager, forbedring av utslett) og sterile blodkulturer, bortsett fra manifestasjoner som forventes å vare i mer enn 14 dager etter behandlingsinitiering; 3. tiden for å oppnå sterile blodkulturer, frekvensen av soppklarering fra blod ved 7 og14 dager i løpet av induksjonsterapi; 4. Total overlevelse, HIV viral undertrykkelse, CD4+ T-celletall, bivirkninger (inkludert immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom, IRIS), kunstutholdenhet og pasientrapporterte utfall på uke 4, 12 og 24.

Prøvestørrelsesbegrunnelse/statistisk analyse ved bruk av en ikke-underordnethetsdesign, forutsatt at en forventet andel av gunstig respons tilsvarer 95% [11], vil en prøvestørrelse på 52 personer per ARM gi studien 80% av strøm til å vise en ikke-inferioritet av den alternative armene til den lokale retningslinjen anbefalt regime. Tatt i betraktning en frafall på 10%, ble prøvestørrelsen per ARM beregnet til 58 pasienter, og den totale prøvestørrelsen for studien var 116 pasienter. Statistisk programvare SAS 9.4 eller over vil bli brukt til analyse i denne studien. Sammenligninger mellom grupper av klassifiserte data vil bli gjort ved hjelp av chi-square test eller Fisher eksakt sannsynlighetsmetode; Sammenligning mellom to sett med kontinuerlige data vil bli utført ved bruk av Wilcoxon Rank Sum Test eller t -test. Statistiske tester vil være tosidige tester med et signifikansnivå på 0,05 hvis ikke på annen måte spesifisert.