Jednorázová vysoká dávka liposomálního amfotericinu B v kombinaci s B/F/TAF pro talaromykózu spojenou s HIV/AIDS

Vědecká základna/odůvodnění talaromykózy způsobené Talaromyces Marneffei (TM) je vysoce agresivní plísňová infekce převážně pozorovaná u lidí žijících s HIV (PLWH). Míra úmrtnosti na neošetřenou talaromykózu se pohybuje od 75%do 97%a kde je infekce nekontrolována v PLWH, úmrtnost se může přiblížit 100%. Talaromykóza je endemická v jihovýchodní Asii a částech Číny a Indie, což přispívá k významnému zatížení v těchto oblastech [1]. Všimněte si, že talaromykóza je zodpovědná za jednu šestinu hospitalizací souvisejících s AIDS a vykazuje vysokou úmrtnost. V Číně je přibližně 99% infekcí TM koncentrováno v jižní oblasti, kde je jednou z hlavních příčin úmrtí spojených s AIDS. Endemická řada talaromykózy se rozšířila mimo tradiční regiony v jižní Číně, jihovýchodní Asii a severovýchodní Indii, nyní zahrnující 34 zemí a regionů po celém světě. Míra úmrtnosti na případovou úmrtnost u neošetřené talaromykózy zůstává alarmující vysoká, mezi 75% a 100% [1, 2].

Antifungální léčba talaromykózy v PLWH zahrnuje tři fáze: indukce, konsolidace a údržba, přičemž indukční fáze je prvořadá. Na základě nálezů z studie itraconazolu versus amfotericinb pro penicilliosis (IVAP) studie a observačních studií doporučují pokyny DHHS amfotericin B pro indukční terapii, s liposomálním amfotericinem B (L-AMB) jako preferovaným činidlem kvůli svému vynikajícímu bezpečnostnímu profilu a profilu a příznivému klinickému výsledku [3]. Historicky pokyny pro léčbu čínských AIDS doporučily amfotericin B deoxycholát (AMB D, 0,5-0,7 mg/kg/d) jako standardní terapie talaromykózy spojené s AIDS. Nefrotoxicita a nepříznivé účinky včetně poruch anémie a elektrolytů však vedly k suboptimálním terapeutickým výsledkům [4, 5]. L-AMB prokázala sníženou toxicitu, zvýšenou bezpečnost a prodloužený poločas tkáně [2, 6]. Po zavedení Číny v červnu 2023 se nyní doporučuje L-AMB (3-5 mg/kg/d) v aktualizovaných místních pokynech pro talaromykózu spojenou s HIV [7]. Vzhledem k relativně nedávné klinické dostupnosti L-AMB, klinických zkušeností a údajů o jeho použití u lidí žijících s HIV (PLWH) v Číně zůstává omezená.

Použití jediné vysokodávkové L-AMB bylo prozkoumáno v klinických studiích pro různé plísňové infekce [8, 9]. Vzhledem ke snížené toxicitě vyvolané léčivem může být vyšší dávky L-AMM bezpečně podávána [10]. Který schválil jednu vysokou dávkovou L-AMM pro léčbu kryptokokové meningitidy na základě zjištění ze studie ambicí [10]. Navíc studie fáze II zkoumající diseminovanou histoplazmózu spojenou s HIV/AIDS ukázala, že jednodenní indukční terapie 10 mg/kg L-AMB byla bezpečná a účinná [6]. Navzdory těmto slibným zjištěním nebyl tento terapeutický přístup dosud přísně hodnocen v souvislosti s talaromykózou spojenou s HIV.

Optimální načasování zahájení antiretrovirové terapie (ART) pro talaromykózu spojenou s HIV zůstává nejisté. Pokyny DHHS doporučují zahájení umění 1 týden po zahájení terapie amfotericinem B [3]. Bictegravir/emtricitabin/tenofovir alafenamid fumarát (B/F/TAF) je režim s jedním tabletem doporučený pro rychlé zahájení ART (do 7 dnů po diagnostice HIV) v PLWH, který nabízí silný virový potlačení a příznivý bezpečnostní profil. Existuje však nedostatek údajů týkajících se použití režimu v PLWH s pokročilou oportunní infekcí (OIS), včetně talaromykózy spojené s HIV.

Hypotéza Výzkumníci předpokládají, že jediný režim s vysokou dávkou L-AMB (10 mg/kg) jako indukční terapie pro HIV spojenou s talaromykózou je neinferií konvenčního podávání AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) z hlediska efektivity a je spojena se zlepšeným bezpečnostním profilem. Konkrétně vyšetřovatelé očekávali, že klíčové klinické výsledky, včetně podílu účastníků, kteří dosáhnou klinického rozlišení ve 14. den, míra plísňové clearance během indukční fáze, doba remise klinických symptomů a úmrtnost pacientů bude srovnatelná s těmi, které byly pozorovány s konvenční terapií AMBD. Vyšetřovatelé navíc očekávají snížení výskytu 3 nebo nad nežádoucích účinků, definovaných klinickými nebo laboratorními kritérii. Kromě toho vyšetřovatelé navrhují, aby rychlé zahájení B/F/TAF do 7 dnů po antimykotice bylo v této populaci proveditelné. To lze prokázat pozorováním ukazatelů, jako je rychlost potlačení HIV, výskyt a progrese zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce (IRIS), absolutní medián nebo procentuální změna laboratorních hodnot (jako je počet T buněk CD4) a výsledky hlášené pacientem (PRO).

Primární cíl Tato prospektivní multicentrická klinická studie si klade za cíl porovnat účinnost a bezpečnost jediné vysoké dávky L-AMB s pokyny, která se vyskytuje indukční terapie první linií (2 týdny AMBD) pro léčbu talaromykózy spojené s HIV. Studie se snaží poskytnout robustní a vysoce kvalitní důkazy na podporu doporučení pokynů pro jedinou vysokou dávku L-AMB pro jednotlivce infikované HIV s talaromykózou, přičemž ověřuje a hromadí údaje o účinnosti a bezpečnosti L-AMB v čínské populaci.

Sekundární cíle Mezi sekundární cíle patří posouzení proveditelnosti rychlého zahájení B/F/TAF do 7 dnů po iniciaci antimykotiky. Cílem studie je poskytnout vysoce kvalitní důkazy na podporu doporučení pokynů o rychlém zahájení B/F/TAF u pacientů s talaromykózou spojenou s HIV a ověření její bezpečnosti a účinnosti.

Návrh studie a metody výzkumu Jedná se o randomizovanou kontrolovanou studii s vícecentry. Tato studie má v úmyslu vyhodnotit účinnost a bezpečnost jediné vysokodávkové L-AMB pro indukční terapii pro talaromykózu spojenou s HIV ve srovnání s amfotericinem B deoxycholátem (AMBD) podle doporučení místních pokynů.

Způsobilými účastníky byli dospělí infikovaní HIV (18 let), kteří měli talaromykózu, která byla potvrzena buď mikroskopií nebo kulturou. Účastníci budou přijati na základě předdefinovaných kritérií pro zařazení a vyloučení. Po přihlášení budou účastníci po informovaném souhlasu náhodně přiřazeni do dvou skupin do dvou skupin pro indukční terapii: jediná vysokodávková skupina L-AMB (10 mg/kg jediná intravenózní dávka L-Amb) a kontrolní skupina (amfotericin B deoxycholát (AMBD) za 0,5-0,7 mg/kg/d po dobu 14 dnů). Účastníci obou skupin zahájí konsolidační terapii do 24 hodin od indukční léčby, bude podáno 200 mg itrakonazolu (nebo vorikonazolu) Q12H po dobu 10 týdnů. Po konsolidační terapii budou všichni účastníci užívat perorální itrakonazol 200 mg QD jako sekundární profylaxi, dokud jejich počet buněk CD4+ nebude vyšší než 100 buněk/mm3 po dobu nejméně 6 měsíců. Pro antiretrovirovou terapii zahájí všichni účastníci B/F/TAF QD do 7 dnů po zahájení antimykotiky.

Všichni účastníci budou hospitalizováni během počátečního dvoutýdenního období studie, během kterého je přímo pozorována podávání terapie. Pacienti budou pečlivě monitorováni během prvního 2týdenního lůžkového období a poté sledováni na ambulantních klinikách po dobu 6 měsíců. Primárním koncovým bodem je podíl účastníků, kteří dosáhnou klinického rozlišení ve 14. den, definované jako rozlišení symptomů/příznaků, které lze připsat talaromykóze, jako je horečka a vyrážka (teplota pod 38 po dobu více než 3 dnů, zlepšení vyrážky) a sterilní krevní kultury, janci a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád a pád. Sekundární koncové body jsou také stanoveny ve 14. den a zahrnují celkové přežití, abnormality renálních funkcí, anémie a abnormality jater a klinické nebo laboratoře definované nežádoucí účinky třídy 3 nebo vyšší. Celkové přežití, potlačení viru HIV, CD4+ T-buněk, nežádoucí účinky (včetně zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce, IRIS), vytrvalost umění a výsledků hlášených pacientem budou také hodnoceny ve 4., 12. a 24. a 24. týdnu.

Každá skupina se skládá z 58 účastníků (celkem 116). Subjekty budou přijímány ve čtyřech klinických centrech v jižní Číně, s předběžnými alokacemi takto: Šanghajské klinické centrum pro veřejné zdraví (22 případů), hrudní nemocnice v autonomním regionu Guangxi Zhuang (31 případů) (31 případů).

Počet webů 4

Léčebný režim

1. Režim, dávkování a použití terapeutických léčiv anti-talaromykózy:

   Experimentální skupina (jednotlivá vysokodávková skupina L-AMB): 10 mg/kg jediná intravenózní dávka kontrolní skupiny L-AMB: amfotericin B deoxycholát (AMBD) při 0,5-0,7 mg/kg/d intravenózně po dobu 24 hodin po dobu 14 hodin po 10 týdnech po dobu 10 týdnů po dobu 10 týdnů po dobu 10 týdnů po dobu 10 týdnů po dobu 10 týdnů po dobu 10 týdnů. Poté itraconazol 200 mg QD jako sekundární profylaxe, dokud jejich počet buněk CD4+ není vyšší než 100 buněk/mm3 po dobu nejméně 6 měsíců.

2. Režim, dávkování a použití antiretrovirové terapie: bictegravir/emtricitabin/tenofovir alafenamid fumarát (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD Oral) pro účastníky v obou skupinách)
3. Načasování antiretrovirové terapie: Všichni účastníci zahájí B/F/TAF do 1 týdne po zahájení antimykotiky terapie

Kritéria pro zařazení

1. Ve věku 18 a více let
2. Art naivní
3. HIV pozitivní jedinci
4. Potvrzená talaromykóza diagnostikovaná kulturou/mikroskopií

Kritéria vyloučení

1. Těhotenství nebo kojící ženy;
2. Postižení centrálního nervového systému (hodnoceno buď prostřednictvím klinických projevů nebo analýzy mozkomíšního moku);
3. Známá alergie na AMB D/L-AMB nebo souběžné užívání léků, o nichž je známo, že interagují s AMB D/L-AMB;
4. Alanine aminotransferáza nebo aspartát aminotransferázové hladiny přesahující 400 U/l;
5. Absolutní počet neutrofilů pod 500/mm3;
6. Clearance kreatininu pod 30 ml/min (vypočtená pomocí rovnice Cockcroft a Gault);
7. Souběžná diagnostika kryptokokové meningitidy;
8. Souběžná léčba rifampicinem;
9. Předchozí léčba talaromykózy trvá déle než 48 hodin.

Primární koncový bod Primárním koncovým bodem je podíl účastníků, kteří dosáhnou klinického rozlišení 14. den.

Klinické rozlišení definované jako rozlišení symptomů/příznaků, které lze připsat talaromykóze, jako je horečka a vyrážka (teplota pod 38 po dobu více než 3 dnů, zlepšení vyrážky) a sterilní krevní kultury, s výjimkou projevů, u nichž se očekává, že vydrží déle než 14 dní po zahájení léčby: hepatosplenomegaly, jaundák a pancytopenie [11].

Sekundární koncový bod Sekundární koncové body jsou: 1. celkové přežití, abnormality renálních funkcí, anémie a abnormality jater a klinické nebo laboratoře definované nežádoucí účinky třídy 3 nebo vyšší na D14; 2. Čas k klinickému rozlišení, definovaný jako rozlišení symptomů/příznaků, které lze připsat talaromykóze, jako je horečka a vyrážka (teplota pod 38 po dobu 38 po dobu více než 3 dnů, zlepšení vyrážky) a sterilní krevní kultury, s výjimkou projevů, u nichž se očekává, že vydrží déle než 14 dní po zahájení léčby; 3. čas na dosažení sterilních krevních kultur, rychlosti plísňové clearance z krve po 7 a 14 dnech v průběhu indukční terapie; 4. Celkové přežití, suprese viru HIV, počet CD4+ T-buněk, nežádoucí účinky (včetně imunitní rekonstituce zánětlivého syndromu, Iris), vytrvalosti umění a výsledky uváděné pacientem ve 4., 12. a 24. týdnu.

Odůvodnění velikosti vzorku/statistická analýza pomocí návrhu neinferitu za předpokladu, že očekávaný podíl příznivé odpovědi se rovná 95% [11], velikost vzorku 52 subjektů na rameno by poskytla pokus s 80% síly, aby prokázal neinferitu alternativních zbraní k místnímu směrnici doporučenému režimu. S ohledem na míru předčasného ukončení studia 10%byla velikost vzorku na rameno vypočtena na 58 pacientů a celková velikost vzorku pro studii byla 116 pacientů. Statistický software SAS 9.4 nebo vyšší bude použit pro analýzu v této studii. Srovnání mezi skupinami klasifikovaných dat bude provedeno pomocí testu chi-kvadrát nebo rybářskou přesnou metodou pravděpodobnosti; Porovnání dvou sad kontinuálních dat bude provedeno pomocí testu Wilcoxon Rank Sum nebo t test. Statistické testy budou oboustranné testy s hladinou významnosti 0,05, pokud není jinak uvedeno.