Единая высокая доза липосомального амфотерицина B в сочетании с B/F/TAF для таларомикоза, связанного с ВИЧ/СПИДом

Научная основа/Обоснование таларомикоза, вызванное таларомиком Marneffei (TM), является очень агрессивной грибковой инфекцией, преимущественно наблюдаемой у людей, живущих с ВИЧ (PLWH). Уровень смертности для необработанного таларомикоза варьируется от 75%до 97%, и где инфекция неконтролируется в PLWH, уровень смертности может приблизиться к 100%. Таларомикоз является эндемичным в Юго-Восточной Азии и в некоторых частях Китая и Индии, что способствует значительному бремени в этих областях [1]. Приблизительно, таларомикоз отвечает за одну шесту в госпитализации, связанных с СПИДом, и демонстрирует высокий уровень смертности. В Китае приблизительно 99% инфекций ТМ сосредоточены в южном регионе, где он является одной из основных причин смертей, связанных с СПИДом. Эндемичный диапазон таларомикоза расширился за пределы традиционных регионов на юге Китая, стран Юго -Восточной Азии и северо -восточной Индии, в настоящее время охватывая 34 страны и регионы по всему миру. Уровень смертности от необработанного таларомикоза остается тревожно высоким, от 75% до 100% [1, 2].

Противогрибковое лечение таларомикоза в PLWR включает в себя три фазы: индукция, консолидация и поддержание, причем фаза индукции имеет первостепенное значение. Основываясь на результатах исследований итраконазола по сравнению с AmphotericinB для пенициллиоза (IVAP) и обсервационных исследований, руководящие принципы DHHS рекомендуют амфотерицин B для индукционной терапии с липосомальным амфотерицином B (L-ябцом) в качестве предпочтительного агента из-за его превосходного профиля безопасности и благоприятного клинического исхода [3]. Исторически, китайские руководящие принципы по лечению СПИДа рекомендовали дезоксихолат амфотерицина В (AMB D, 0,5-0,7 мг/кг/сут) в качестве стандартной терапии для таларомикоза, связанного с СПИДом. Тем не менее, нефротоксичность и побочные эффекты, включая анемию и электролитные нарушения, связанные с амбурией, привели к неоптимальным терапевтическим исходам [4, 5]. L-AMB продемонстрировал снижение токсичности, повышенной безопасности и длительного периода полураспада тканей [2, 6]. После его введения в Китай в июне 2023 года L-AMB (3-5 мг/кг/сут) в настоящее время рекомендуется в обновленных местных руководящих принципах для ВИЧ-ассоциированного таларомикоза [7]. Тем не менее, учитывая относительно недавнюю клиническую доступность L-AMB, клинический опыт и данные о его использовании у людей, живущих с ВИЧ (PLWH) в Китае, остаются ограниченными.

Использование однократных доз LAMB было исследовано в клинических испытаниях для различных грибковых инфекций [8, 9]. Из-за его сниженной токсичности, вызванной лекарственным средством, можно безопасно вводить более высокие дозы L-AMB [10]. Кто одобрил единый L-AMB в высокой дозе для лечения криптококкового менингита на основе результатов исследования Ambition [10]. Кроме того, исследование фазы II, изучающее диссеминированный гистоплазмоз, связанный с ВИЧ/СПИДом, показал, что однодневная индукционная терапия с 10 мг/кг LAMB была как безопасной, так и эффективной [6]. Несмотря на эти многообещающие результаты, этот терапевтический подход еще не был тщательно оценен в контексте таларомикоза, ассоциированного с ВИЧ.

Оптимальное время начала антиретровирусной терапии (АРТ) для ВИЧ-ассоциированного таларомикоза остается неопределенным. Руководящие принципы DHHS рекомендуют начать статью 1 неделю после начала терапии амфотерицина B [3]. Биктегравир/эмтрицитабин/тенофовир алафенамидный фумарат (b/f/taf) представляет собой режиму с одним таблетом, рекомендуемый для быстрого инициации АРТ (в течение 7 дней после диагноза ВИЧ), предлагая мощное подавление вируса и благоприятный профиль безопасности. Тем не менее, существует недостаток данных, касающихся использования режима в PLWH с усовершенствованной оппортунистической инфекцией (OIS), включая ВИЧ-ассоциированный таларомикоз.

Гипотеза Исследователи предполагают, что единая режима высокой дозы L-AMB (10 мг/кг) в качестве индукционной терапии для ВИЧ-ассоциированного таларомикоза не является упреком обычного введения AMBD (0,5-0,7 мг/кг/сут) с точки зрения эффективности и связан с улучшенным профилем безопасности. В частности, исследователи ожидали, что ключевые клинические результаты, включая долю участников, которые достигают клинического разрешения на 14 -й день, частота грибкового клиренса во время фазы индукции, время до ремиссии клинических симптомов, и уровень смертности у пациентов будет сопоставим с теми, которые наблюдается с обычной терапией AMBD. Кроме того, исследователи ожидают снижения частоты побочных эффектов 3 или выше, определяемых клиническими или лабораторными критериями. Кроме того, исследователи предполагают, что быстрое начало B/F/TAF в течение 7 дней после противогрибковой терапии в этой популяции возможна. Это может быть продемонстрировано путем наблюдения за такими показателями, как скорость подавления ВИЧ, возникновение и прогрессирование воспалительного синдрома иммунной реконструкции (IRIS), абсолютное медиана или процентное изменение лабораторных значений (таких как количество CD4 T-клеток), а также сообщаемые пациенты результаты (PRO).

Основная цель Это проспективное многоцентровое клиническое исследование направлено на сравнение эффективности и безопасности единой высокой дозы L-AMB с индукционной терапией первой линии первой линии, основанной на руководящих принципах (2 недели AMBD) для лечения ВИЧ-ассоциированного таларомикоза. Исследование направлено на предоставление надежных, высококачественных доказательств в поддержку рекомендации руководящей линии единой высокой дозы L-AMB для ВИЧ-инфицированных людей с таларомикозом, одновременно подтверждая и накапливая данные о эффективности и безопасности L-AMB в китайской популяции.

Вторичные цели Вторичные цели включают оценку осуществимости быстрого инициации B/F/TAF в течение 7 дней после инициации противогрибковой терапии. Исследование направлено на предоставление высококачественных доказательств для поддержки рекомендаций руководства по быстрой инициации B/F/TAF у пациентов с таларомикозом, ассоциированным с ВИЧ, при этом проверяя его безопасность и эффективность.

Дизайн исследования и методы исследования Это многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Это исследование намеревается оценить эффективность и безопасность отдельных высоких доз LAMB для индукционной терапии для ВИЧ-ассоциированного таларомикоза по сравнению с дезоксихолатом амфотерицина В (AMBD), как это рекомендовано местными руководящими принципами.

Приемлемыми участниками были ВИЧ-инфицированные взрослые (18 лет), у которых был таларомикоз, который был подтвержден либо микроскопией, либо культурой. Участники будут набираются на основе предопределенных критериев включения и исключения. После регистрации участники будут составлять 1: 1 случайным образом распределены в две группы для индукционной терапии после информированного согласия: отдельная доза L-AMB Group (10 мг/кг единичной внутривенной дозы L-AMB) и контрольная группа (амфотерицина Boxycholate (AMBD) в 0,5-0,7 мг/кг/D, внутривенно, во все второй господной, поощряемой, поощренной, в соответствии со стандартными, рекомендуемыми в соответствии с более стандартными управляющими). В обеих группах начнут консолидационную терапию в течение 24 часов после индукционного лечения, 200 мг итраконазол (или вориконазол) Q12H будет предоставлен в течение 10 недель. После консолидационной терапии все участники будут принимать пероральный итраконазол 200 мг QD в качестве вторичной профилактики до тех пор, пока их количество клеток CD4+ не превышает 100 клеток/мм3 в течение не менее 6 месяцев. Для антиретровирусной терапии все участники начнут B/F/TAF QD в течение 7 дней после начала противогрибковой терапии.

Все участники будут госпитализированы в течение первого 2-недельного периода исследования, в течение которого напрямую наблюдается введение терапии. Пациенты будут тщательно контролироваться в течение первого 2-недельного стационарного периода, а затем следуют в амбулаторных клиниках в течение 6 месяцев. Первичной конечной точкой является доля участников, которые достигают клинического разрешения на 14 -й день, определяемый как разрешение симптомов/признаков, связанных с таларомикозом, такими как лихорадка и сыпь (температура ниже 38 в течение более 3 дней, улучшение сыпи) и стерильные кровообразные культуры, за исключением манифестов, которые, как ожидается, будут длиться более 14 дней после лечения. Вторичные конечные точки также определяются на 14-й день и включают в себя общую выживаемость, аномалии почечной функции, анемию и аномалии функции печени и клинические или лабораторные побочные эффекты 3 или выше. Общая выживаемость, подавление вируса ВИЧ, количество CD4+ Т-клеток, нежелательные явления (включая воспалительный синдром иммунной реконструкции, радужная оболочка), упорство искусства и результаты, сообщаемые пациентом, также будут оцениваться на 4, 12 и 24 неделе.

Каждая группа состоит из 58 участников (всего 116). Субъекты будут набраны в четырех клинических центрах на юге Китая, с предварительными ассигнованиями следующим образом: Клинический центр общественного здравоохранения Шанхая (22 случая), больница Гуанси Чжуанг (43 случая), Гепатобилиарная больница Фуджяна Менгчао (20 случаев) и Центр общественного здравоохранения Гиян).

Количество сайтов 4

Режим лечения

1. Режим, дозировка и использование антиталаромикоза терапевтических препаратов:

   Экспериментальная группа (группа L-AMB в одиночной дозе): 10 мг/кг одиночной внутривенной дозы контрольной группы L-AMB: амфотерицин В дезоксихолат (AMBD) при индустрии 0,5-0,7 мг/кг/сут в течение 14 дней в течение 24 часов после индукционного лечения, все участники начнут 200 мг ITRACONAZOLE (или Voriconazolation Q1111112. После этого итраконазол 200 мг QD в качестве вторичной профилактики до тех пор, пока их количество клеток CD4+ не превышает 100 клеток/мм3 в течение не менее 6 месяцев.

2. Режим, дозировка и использование антиретровирусной терапии: биктегравир/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат (BIC/FTC/TAF: 50 мг/200 мг/25 мг, QD Oral) для участников в обеих группах: 50 мг/200 мг/25 мг.
3. Время антиретровирусной терапии: все участники инициируют B/F/TAF в течение 1 недели после начала противогрибковой терапии

Критерии включения

1. В возрасте 18 лет и выше
2. Искусство наив
3. ВИЧ -позитивные люди
4. Подтвержденный таларомикоз, диагностированный с помощью культуры/микроскопии

Критерии исключения

1. Беременность или кормящие женщины;
2. Вовлечение центральной нервной системы (оценивается либо через клинические проявления, либо анализ спинномозговой жидкости);
3. Известная аллергия на AMB D/LAMB, или сопутствующее использование лекарств, известных для взаимодействия с AMB D/L-AMB;
4. Аланин -аминотрансфераза или аспартат -аминотрансфераза, превышающие 400 ед/л;
5. Абсолютное количество нейтрофилов ниже 500/мм3;
6. Креатининовый очистка ниже 30 мл/мин (рассчитывается с использованием уравнения Cockcroft и Gault);
7. Одновременный диагноз криптококкового менингита;
8. Одновременное лечение рифампицином;
9. Предыдущее лечение таларомикоза длится более 48 часов.

Первичная конечная точка Основной конечной точкой является доля участников, которые достигают клинического разрешения на 14 -й день.

Клиническое разрешение, определяемое как разрешение симптомов/признаков, связанных с таларомикозом, такими как лихорадка и сыпь (температура ниже 38 в течение более 3 дней, улучшение сыпи) и стерильные культуры крови, за исключением проявлений, которые, как ожидается, будут длиться более 14 дней после начала лечения: гепатоспеномегалия, отзывчика и панситопения [11].

Вторичная конечная точка Вторичными конечными точками являются: 1. Общая выживаемость, аномалии почечной функции, анемия и аномалии функции печени и клинические или лабораторные побочные явления 3 или выше степени на D14; 2. Время к клиническому разрешению, определяемое как разрешение симптомов/признаков, связанных с таларомикозом, такими как лихорадка и сыпь (температура ниже 38 в течение более 3 дней, улучшение сыпи) и стерильные культуры крови, за исключением проявлений, которые, как ожидается, будут длиться более 14 дней после начала лечения; 3. Время для достижения стерильных культур крови, скорость грибкового разрешения от крови в 7 и 14 дней в ходе индукционной терапии; 4. Общая выживаемость, вирусная подавление ВИЧ, количество CD4+ Т-клеток, побочные эффекты (включая воспалительный синдром иммунной реконструкции, радужная оболочка), устойчивость искусства и результаты, сообщаемые пациентом на 4, 12 и 24 неделе.

Обоснование размера выборки/статистический анализ с использованием неполноценной конструкции, предполагая, что ожидаемая доля благоприятного ответа равна 95% [11], размер выборки 52 субъекта на руку обеспечит исследование с 80% мощности, чтобы показать неполноценность альтернативного вооружений для локального руководства, рекомендуемой режима. Учитывая показатель отсева на 10%, размер выборки на руку рассчитывали до 58 пациентов, а общий размер выборки для исследования составлял 116 пациентов. Статистическое программное обеспечение SAS 9.4 или выше будет использоваться для анализа в этом исследовании. Сравнения между группами классифицированных данных будут проводиться с использованием теста хи-квадрат или метода точной вероятности Фишера; Сравнение между двумя наборами непрерывных данных будет выполняться с использованием теста суммы ранга Уилкоксона или T -теста. Статистические тесты будут двухсторонними тестами с уровнем значимости 0,05, если не указаны иным образом.