Einzeldosis liposomaler Amphotericin B in Kombination mit B/F/TAF für HIV/AIDS-assoziierte Talaromykose

Die durch Talaromyces Marneffei (TM) verursachte Talaromykose für wissenschaftliche Basis/Begründung ist eine hochgradig aggressive Pilzinfektion, die überwiegend bei Menschen mit HIV (PLWH) beobachtet wird. Die Sterblichkeitsrate für unbehandelte Talaromykose liegt zwischen 75%und 97%, und wenn die Infektion in PLWH unkontrolliert ist, kann sich die Todesrate 100%nähern. Die Talaromykose ist in Südostasien und Teilen Chinas und Indiens endemisch und trägt zu einer erheblichen Belastung in diesen Gebieten bei [1]. Bemerkenswerterweise ist eine Talaromykose für ein Sechstel von AIDS-Krankenhausaufenthalten verantwortlich und weist eine hohe Sterblichkeitsrate auf. In China konzentrieren sich ungefähr 99% der TM-Infektionen in der südlichen Region, wo sie eine der Hauptursachen für AIDS-assoziierte Todesfälle sind. Das endemische Spektrum der Talaromykose hat sich über traditionelle Regionen in Südchina, südostasiatischen Ländern und Nordostindien hinaus erweitert, die jetzt 34 Länder und Regionen weltweit umfassen. Die Todesfälle für unbehandelte Talaromykose bleibt alarmierend hoch, zwischen 75% und 100% [1, 2].

Das antimykotische Management der Talaromykose in PLWH umfasst drei Phasen: Induktion, Konsolidierung und Wartung, wobei die Induktionsphase von größter Bedeutung ist. Basierend auf Ergebnissen aus den ITraconazol gegen AmphotericinB for Penicilliosis (IVAP) -Studien und Beobachtungsstudien empfehlen die DHHS-Richtlinien Amphotericin B für die Induktionstherapie mit liposomalem Amphotericin B (L-AMB) als bevorzugter Wirkstoff aufgrund seines überlegenen Sicherheitsprofils und des bevorzugten klinischen Kliniks [3]. Historisch gesehen haben die Richtlinien zur Behandlung der chinesischen AIDS-Behandlung amphotericin B-Desoxycholat empfohlen (Amb d, 0,5-0,7 mg/kg/d) als Standardtherapie für AIDS-assoziierte Talaromykose. Die Nephrotoxizität und die nachteiligen Wirkungen, einschließlich Anämie- und Elektrolytstörungen, die mit der Amb d verbunden sind, haben jedoch zu suboptimalen therapeutischen Ergebnissen geführt [4, 5]. L-Amb hat eine verringerte Toxizität, eine verstärkte Sicherheit und eine längere Gewebe halbe Leben gezeigt [2, 6]. Nach seiner Einführung in China im Juni 2023 wird jetzt L-Amb (3-5 mg/kg/d) in aktualisierten lokalen Richtlinien für HIV-assoziierte Talaromykose empfohlen [7]. Angesichts der relativ jüngsten klinischen Verfügbarkeit von L-Amb, klinische Erfahrung und Daten über die Verwendung bei Menschen mit HIV (PLWH) in China bleiben jedoch begrenzt.

Die Verwendung eines einzelnen hochdosierten L-AmM wurde in klinischen Studien für verschiedene Pilzinfektionen untersucht [8, 9]. Aufgrund ihrer reduzierten medikamenteninduzierten Toxizität können höhere L-B-B-B-B-B-B-Ambs sicher verabreicht werden [10]. Wer hat ein einzelnes hochdosiertes L-Amb zur Behandlung von Kryptokokken-Meningitis basierend auf Ergebnissen aus der Ambitionsstudie [10]. Zusätzlich zeigte eine Phase-II-Studie zur Untersuchung von HIV/AIDS-assoziierten disseminierten Histoplasmose, dass eine eintägige Induktionstherapie mit 10 mg/kg L-Amb sowohl sicher als auch wirksam war [6]. Trotz dieser vielversprechenden Erkenntnisse wurde dieser therapeutische Ansatz im Kontext einer HIV-assoziierten Talaromykose noch nicht streng bewertet.

Der optimale Zeitpunkt der Initiierung der antiretroviralen Therapie (ART) für HIV-assoziierte Talaromykose bleibt ungewiss. DHHS -Richtlinien empfehlen, die Kunst 1 Woche nach der Initiierung der Amphotericin B -Therapie zu beginnen [3]. BICTEGRAVIR/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid Fumarat (B/F/TAF) ist ein Einzel-Tablet-Regime, das für die schnelle Initiierung von ART (innerhalb von 7 Tagen nach der HIV-Diagnose) in PLWH empfohlen wird und eine starke virale Unterdrückung und ein günstiges Sicherheitsprofil bietet. Es gibt jedoch einen Mangel an Daten bezüglich der Verwendung von Regime bei PLWH mit fortgeschrittener opportunistischer Infektion (OIS), einschließlich HIV-assoziierter Talaromykose.

Hypothese Die Forscher hypothekern, dass ein einzelnes Hochdosis-Regime von L-Amb (10 mg/kg) als Induktionstherapie für HIV-assoziierte Talaromykose nicht unterhaltsam gegen die konventionelle Verabreichung von ABBD (0,5-0,7 mg/kg/d) hinsichtlich der Wirksamkeit ist und im Zusammenhang mit einem erweiterten Sicherheitsförderer verbunden ist. Insbesondere erwarteten die Forscher, dass wichtige klinische Ergebnisse, einschließlich des Anteils der Teilnehmer, die am 14. Tag, die Rate der Pilz -Clearance während der Induktionsphase klinische Auflösung, die Zeit bis zur klinischen Symptom -Remission und die Sterblichkeitsrate der Patienten vergleichbar sein werden, die mit der konventionellen ABBD -Therapie beobachtet werden. Darüber hinaus erwarten die Ermittler eine Verringerung der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen im Klassen 3 oder höher, definiert durch klinische oder Laborkriterien. Darüber hinaus schlagen die Forscher vor, dass in dieser Population eine schnelle Initiierung von B/F/TAF innerhalb von 7 Tagen nach der Antimykotika -Therapie möglich ist. Dies kann durch Beobachtung von Indikatoren wie HIV-Unterdrückungsrate, Auftreten und Fortschreiten des entzündlichen Syndroms (IRIS) der Immunrekonstitution, der absoluten medianen oder prozentualen Änderung der Laborwerte (wie CD4-T-Zellzahlen) sowie der von Patienten berichteten Ergebnisse (Profis) nachgewiesen werden.

Hauptziel Diese prospektive multizentrische klinische Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit eines einzelnen hochdosierten L-B-Ambs mit den von Richtlinien empfohlenen First-Line-Induktionstherapie (2 Wochen ABBD) zur Behandlung von HIV-assoziierten Talaromykose zu vergleichen. Die Studie versucht, robuste, qualitativ hochwertige Beweise zu liefern, um die Richtlinienempfehlung für eine einzige hohe Dosis L-Amb für HIV-infizierte Personen mit Talaromykose zu stützen, während sie Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von L-Amb in der chinesischen Bevölkerung validieren und ansammeln.

Sekundäre Ziele Die sekundären Ziele umfassen die Bewertung der Durchführbarkeit einer schnellen Initiierung von B/F/TAF innerhalb von 7 Tagen nach der Initiierung der Antimykotherapie. Die Studie zielt darauf ab, qualitativ hochwertige Beweise zu liefern, um die Richtlinienempfehlungen zur raschen Initiierung von B/F/TAF bei HIV-assoziierten Talaromykose-Patienten zu stützen und gleichzeitig ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu überprüfen.

Studiendesign- und Forschungsmethoden Dies ist eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie. Diese Studie beabsichtigt, die Wirksamkeit und Sicherheit von einzelnen hochdosierten L-B-B-B-B-Amb für die Induktionstherapie für HIV-assoziierte Talaromykose im Vergleich zu Amphotericin-B-Desoxycholat (ABBD) wie in den lokalen Richtlinien empfohlenen Richtlinien zu bewerten.

Berechtigte Teilnehmer waren HIV-infizierte Erwachsene (18 Jahre alt), die eine Talaromykose hatten, die entweder durch Mikroskopie oder Kultur bestätigt wurde. Die Teilnehmer werden aufgrund vordefinierter Einschluss- und Ausschlusskriterien rekrutiert. Nach der Einschreibung werden die Teilnehmer nach informierter Einwilligung nach informierter Einwilligung nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen zugeordnet: Einzel-Hochdosis-L-Amb-Gruppe (10 mg/kg einzelne intravenöse Dosis L-Amb) und Kontrollgruppe (Amphotericin B-Desoxycholat) (amphotericin B-Desoxycholat) (ABBD) ABD 0,5-0,7 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. In beiden Gruppen werden innerhalb von 24 Stunden nach der Induktionsbehandlung eine Konsolidierungstherapie beginnen. 200 mg Itraconazol (oder Voriconazol) q12H werden 10 Wochen lang verabreicht. Nach der Konsolidierungstherapie nehmen alle Teilnehmer orales Itraconazol 200 mg QD als Sekundärprophylaxe, bis ihre CD4+ -Zellenzahlen für mindestens 6 Monate höher als 100 Zellen/mm3 sind. Für die antiretrovirale Therapie beginnen alle Teilnehmer innerhalb von 7 Tagen nach der Initiierung der Antimykotika -Therapie die B/F/TAF -QD.

Alle Teilnehmer werden während des ersten 2-wöchigen Zeitraums der Studie ins Krankenhaus eingeliefert, während dieser Zeitverwaltung der Therapie direkt beobachtet wird. Die Patienten werden während der ersten 2-wöchigen stationären Periode eng überwacht und dann 6 Monate in ambulanten Kliniken nachverfolgt. Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Teilnehmer, die am 14. Tag als Auflösung von Symptomen/Anzeichen einer klinischen Auflösung erreichen, die auf Talaromykose zurückzuführen ist, wie Fieber und Ausschlag (Temperatur unter 38 Jahren für mehr als 3 Tage, Verbesserung des Hautausschlags) und sterile Blutkulturen, mit Ausnahme von Manifestationen, die mehr als 14 Tage nach der Behandlung von Hepatospenomegalys und Pancena -Hepatospenomegaly, und Pancytopena, und Pancytopenia, Pancytopenia, und Pancytopenia. Sekundäre Endpunkte werden auch am 14. Tag bestimmt und umfassten das Gesamtüberleben, die Anomalien der Nierenfunktion, die Anomalien der Leberfunktion und die klinisch oder labordefinierten unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder höher. Gesamtüberleben, HIV-Virusunterdrückung, CD4+ T-Zell-Zahlen, unerwünschte Ereignisse (einschließlich Entzündungssyndrom der Immunrekonstitution, IRIS), Kunstpersistenz und von Patienten berichtete Ergebnisse werden in Woche 4, 12 und 24 ebenfalls bewertet.

Jede Gruppe besteht aus 58 Teilnehmern (insgesamt 116). Die Probanden werden in vier klinischen Zentren in Südchina mit vorläufigen Zuordnungen wie folgt eingestellt: Clinical Center des Shanghai Public Health (22 Fälle), das Brustkrankenhaus des Guangxi Zhuang Autonomous Region (43 Fälle), Fujian Mengchao Hepatobiliary Hospital (20 Fälle) und das öffentliche Gesundheitszentrum (31 Fälle).

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Behandlungsschema

1. Regime, Dosierung und Verwendung von Antitalaromykose-Therapeutika:

   Experimentelle Gruppe (einzelne Hochdosis-L-Amb-Gruppe): 10 mg/kg einzelne intravenöse Dosis der L-Amb-Kontrollgruppe: Amphotericin B-Desoxycholat (ABBD) bei 0,5-0,7 mg/kg/d intravenös für 14 Tage innerhalb von 24 Stunden nach Induktion Behandlung, alle Teilnehmer, alle teilweise mit 200 mg ITraconaz (oder VORICONACONSE). Danach ist Itraconazol 200 mg QD als Sekundärprophylaxe, bis ihre CD4+ -Zellzahlen für mindestens 6 Monate höher als 100 Zellen/mm3 sind.

2. Regime, Dosierung und Verwendung einer antiretroviralen Therapie: Bictegegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid Fumarat (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD oral) für Teilnehmer in beiden Gruppen
3. Timing der antiretroviralen Therapie: Alle Teilnehmer initiieren innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Antimykotika -Therapie B/F/TAF

Einschlusskriterien

1. Ab 18 Jahren
2. Kunst naiv
3. HIV -positive Individuen
4. Bestätigte Talaromykose, diagnostiziert durch Kultur/Mikroskopie

Ausschlusskriterien

1. Schwangerschaft oder stillende Frauen;
2. Beteiligung des Zentralnervensystems (bewertet entweder durch klinische Manifestationen oder durch Analyse der cerebrospinalen Flüssigkeit);
3. Bekannte Allergie gegen Amb d/l-Amb oder die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit Amb d/l-Amb interagieren;
4. Alanin -Aminotransferase oder Aspartataminotransferasespiegel von mehr als 400 U/L;
5. Absolute Neutrophilenzahl unter 500/mm3;
6. Kreatinin -Clearance unter 30 ml/min (berechnet mit der Cockcroft- und Gault -Gleichung);
7. Gleichzeitige Diagnose einer Kryptokokken -Meningitis;
8. Gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin;
9. Vorherige Behandlung für die Talaromykose, die mehr als 48 Stunden dauert.

Hauptendpunkt Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Teilnehmer, die am 14. Tag eine klinische Auflösung erreichen.

Klinische Auflösung definiert als Auflösung von Symptomen/Anzeichen, die auf eine Talaromykose wie Fieber und Ausschlag (Temperatur unter 38 Jahren für mehr als 3 Tage, Verbesserung des Hautausschlags) und sterile Blutkulturen zurückzuführen sind, mit Ausnahme von Manifestationen, die mehr als 14 Tage nach der Behandlung von Behandlung dauern sollen: Hepatosplenomegaly, Gelbse und Pancytopenien [11].

Sekundärer Endpunkt Die sekundären Endpunkte sind: 1. Überleben, Nierenfunktionsanomalien, Anomalien und Leberfunktionsanomalien sowie klinisch oder labordefinierte unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder höher auf D14; 2. Die Zeit bis zur klinischen Auflösung, definiert als Auflösung von Symptomen/Anzeichen, die auf eine Talaromykose wie Fieber und Hautausschlag zurückzuführen sind (Temperatur unter 38 für mehr als 3 Tage, Verbesserung des Ausschlags) und sterile Blutkulturen, mit Ausnahme von Manifestationen, die nach der Behandlung von mehr als 14 Tagen nach der Behandlung von Behandlung zu erwarten sind. 3. Die Zeit, um sterile Blutkulturen zu erreichen, die Rate der Pilzfreiheit aus Blut nach 7 und 14 Tagen im Verlauf der Induktionstherapie; 4. Gesamtüberleben, HIV-Virusunterdrückung, CD4+ T-Zell-Zahlen, unerwünschte Ereignisse (einschließlich Entzündungssyndrom der Immunrekonstitution), Kunstpersistenz und Patienten mit Patienten in Woche 4, 12 und 24.

Probengröße Begründung/statistische Analyse unter Verwendung eines Nicht-Unterwasserdesigns unter der Annahme, dass ein erwarteter Anteil der günstigen Reaktion 95% entspricht In Anbetracht einer Abbrecherrate von 10%wurde die Stichprobengröße pro Arm an 58 Patienten berechnet, und die Gesamtstichprobengröße für die Studie betrug 116 Patienten. Die statistische Software SAS 9.4 oder höher wird in dieser Studie zur Analyse verwendet. Vergleiche zwischen Gruppen klassifizierter Daten werden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests oder der Fisher-EXPAY-Wahrscheinlichkeitsmethode durchgeführt. Der Vergleich zwischen zwei Sätzen kontinuierlicher Daten wird unter Verwendung des Wilcoxon -Rang -Summentests oder des T -Tests durchgeführt. Statistische Tests sind zweiseitige Tests mit einem Signifikanzniveau von 0,05, wenn nicht sonst angegeben.