单剂量的脂质体两性霉素B与B/F/TAF结合使用HIV/AIDS相关的TAROMYCOSIS

由塔拉莫斯·马内菲（Talomyces Marneffei）（TM）引起的科学基础/理由塔拉莫斯病是一种高度侵略性的真菌感染，主要在HIV患者（PLWH）中观察到。 未经治疗的talomycosis的死亡率范围从75％到97％，而感染不受控制的PLWH，死亡率可能接近100％。 在东南亚以及中国和印度的部分地区，塔拉经菌是地方性的，在这些地区造成了巨大负担[1]。 注意，tal骨菌病负责六分之一与艾滋病相关的住院治疗，并表现出高死亡率。 在中国，大约99％的TM感染集中在南部地区，这是艾滋病相关死亡的主要原因之一。 流行的塔拉菌病范围已经超出了中国南部，东南亚国家和印度东北部的传统地区，现在涵盖了全球34个国家和地区。 未经治疗的talomycois的病例死亡率仍然令人震惊，在75％至100％之间[1，2]。

PLWH中ta骨菌病的抗真菌管理涉及三个阶段：诱导，巩固和维护，诱导阶段至关重要。 基于伊曲康唑与两性霉素的发现（IVAP）研究和观察性研究，DHHS指南建议将两性霉素B用于诱导疗法，并以脂质体两性霉素B（L-AMB）为优先型药物，因为其优越的安全性，由于其优越的安全概况，因此是优先的。 从历史上看，中国艾滋病治疗指南已建议两性霉素B脱氧胆酸（Amb D，0.5-0.7mg/kg/d） 作为与艾滋病相关的塔骨病的标准疗法。 然而，肾毒性和不良反应，包括与AMB D相关的贫血和电解质障碍，导致了次优的治疗结果[4，5]。 L-AMB表明毒性降低，安全性增强和长时间的组织半衰期[2，6]。 在2023年6月推出中国之后，在更新的艾滋病毒相关性talolymycisois的局部指南中建议使用L-AMB（3-5mg/kg/d）[7]。 然而，鉴于L-AMB的临床可用性相对较新，临床经验以及其在中国艾滋病毒（PLWH）患者中使用的数据仍然有限。

在各种真菌感染的临床试验中，已经探索了单剂量L-AMB的使用[8，9]。 由于其药物诱导的毒性降低，可以安全地施用较高剂量的L-AMB [10]。 他认可了单剂量L-AMB根据野心研究的发现[10]，用于治疗隐球菌脑膜炎。 此外，研究HIV/AIDS相关的散布组织胞浆病的II期试验表明，具有10 mg/kg L-AMB的一日诱导治疗既安全有效[6]。 尽管有这些有希望的发现，但在与HIV相关的talomycisis的背景下，这种治疗方法尚未得到严格评估。

抗逆转录病毒疗法（ART）的最佳时机尚不确定。 DHHS指南建议在启动两性霉素B治疗后1周开始ART [3]。 Bictegravir/Emtricerabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate（B/F/TAF）是一种单脚架方案，建议在PLWH中快速启动ART（在HIV诊断后的7天内），提供有效的病毒抑制和有利的安全性。 然而，关于在PLWH中使用治疗方案的数据很少，包括晚期机会感染（OIS），包括与HIV相关的塔骨菌病。

假设研究者假设L-AMB（10 mg/kg）的单个高剂量方案作为HIV相关型talomycisis的诱导疗法不属于AMBD（0.5-0.7mg/kg/kg/d）的常规施用，其功效与提高的安全性有关。 具体而言，研究人员期望关键的临床结果，包括在第14天实现临床解决方案的参与者的比例，诱导阶段的真菌清除率，临床症状缓解的时间以及患者的死亡率将与与常规AMBD治疗相提并论。 此外，研究人员预计，临床或实验室标准定义的3级或以上不良事件的发病率会降低。 此外，研究人员提出，在该人群中，在抗真菌治疗后的7天内快速启动B/F/TAF。 这可以通过观察指标，例如HIV抑制率，免疫重建炎症综合征（IRIS），实验室值（例如CD4 T细胞计数）的绝对中值或百分比变化以及患者报告的癌症（PROS）的绝对中值或百分比变化（PRO）来证明这一点。

主要目标这项前瞻性多中心临床研究旨在将单个高剂量L-AMB的功效和安全性与指南推荐的一线诱导疗法（AMBD的2周）进行比较，以治疗与HIV相关的畸形畸形。 该研究旨在提供强大的高质量证据，以支持单一高剂量的L-AMB针对tal骨菌病的HIV感染者的指南建议，同时验证和积累了中国人群中L-AMB的疗效和安全性数据。

次要目标次要目标包括评估抗真菌治疗开始后7天内快速启动B/F/TAF的可行性。 该研究旨在提供高质量的证据，以支持有关HIV相关的塔骨病患者的B/F/TAF快速启动的指南建议，同时验证其安全性和功效。

研究设计和研究方法这是一项多中心随机对照试验。 这项试验旨在评估单个高剂量L-AMB对诱导治疗的疗效和安全性与艾滋病毒相关的talomycisosis，这与当地准则建议的两性霉素B脱氧胆酸（AMBD）相比。

符合条件的参与者是感染了HIV的成年人（18岁），患有talomycomisosis，这是通过显微镜或培养所证实的。 将根据预定义的包容和排除标准招募参与者。 入学后，参与者将在知情同意后随机分为两组进行归纳治疗：单剂量L-AMG（10 mg/kg单次静脉静脉剂量的L-AMB）和对照组（两性甲基甲基B脱氧乙酸（AMBD）在0.5-0.7 mg/d的参与者中以14天的静脉注射为0.5-0.7 mg/d的参与。在诱导治疗后的24小时内，这两组将开始合并治疗，200mg itraconazole（或伏立康唑）Q12H将进行10周。 在合并治疗后，所有参与者都将口服Itraconazole 200mg QD作为次级预防，直到其CD4+细胞计数高于100cells/mm3至少6个月。 对于抗逆转录病毒疗法，所有参与者将在开始抗真菌治疗后的7天内开始B/F/TAF QD。

所有参与者将在试验的最初2周期间住院，在此期间直接观察到治疗的时间。 将在前2周的住院期间密切监测患者，然后在门诊诊所进行6个月的跟进。 The primary endpoint is the proportion of participants who achieve clinical resolution on day 14, defined as resolution of symptoms/signs attributable to talaromycosis, such as fever and rash (temperature below 38 for more than 3 days, improvement of rash) and sterile blood cultures, except for manifestations that are expected to last for more than 14 days after treatment initiation: hepatosplenomegaly, jaundice and pancytopenia. 次要终点也在第14天确定，包括总体生存率，肾功能异常，贫血和肝功能异常以及3级或更高级的临床或实验室定义的不良事件。 总体生存率，HIV病毒抑制，CD4+ T细胞计数，不良事件（包括免疫重建炎症综合征，IRIS），ART持久性和患者报告的结果也将在第4、12和24周进行评估。

每个小组由58名参与者组成（总共116个）。 受试者将在中国南部的四个临床中心招募，并进行以下初步分配：上海公共卫生临床中心（22例病例），广西Zhuang自治区的胸部医院（43例），福吉安·蒙乔·蒙乔·梅乔·伊帕托比利里毛医院（20例）和吉伊岛公共卫生中心（31例）。

站点数4

治疗方案

1. 抗癌症治疗药物的方案，剂量和使用：

   实验组（单剂量L-AMP组）：10 mg/kg L-AMB对照组的单次静脉剂量：两性甲基蛋白B脱氧胆酸（AMBD），在0.5-0.7 mg/kg/kg/d静脉内静脉注射14天，在诱导治疗后24小时内，所有参与者将开始200mg Itraaconazole（或Voricalazole（或Voricalazole for for for for for for for for for）。 此后，iTraconazole 200mg QD作为继发性预防，直到其CD4+细胞计数高于100cells/mm3至少6个月。

2. 抗逆转录病毒疗法的治疗疗法和使用：Bictegravir/Emtricegrine/Tenofovir alafenamide富马酸酯（BIC/FTC/TAF：50 mg/200 mg/25 mg，QD，QD，QD，QD，QD）的参与者
3. 抗逆转录病毒疗法的时间：所有参与者将在开始抗真菌治疗后1周内启动B/F/TAF

纳入标准

1. 18岁及以上
2. 艺术天真
3. 艾滋病毒阳性个体
4. 通过培养/显微镜诊断的确认talomycosis

排除标准

1. 怀孕或哺乳期妇女；
2. 中枢神经系统参与（通过临床表现或脑脊液分析评估）；
3. 已知对AMB D/L-AMB的过敏，或伴随使用已知与Amb D/L-AMB相互作用的药物；
4. 丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶水平超过400 U/L；
5. 绝对中性粒细胞计数低于500/mm3;
6. 肌酐清除率低于30 mL/min（使用Cockcroft和Gault方程计算）；
7. 同时诊断隐球菌脑膜炎；
8. 利福平同时治疗；
9. 先前治疗ta骨菌病持续超过48小时。

主要终点主要终点是在第14天实现临床分辨率的参与者的比例。

临床解决方案被定义为可归因于tal菌病的症状/体征的分辨率，例如发烧和皮疹（温度低于38天，超过3天，皮疹的改善）和无菌血液培养物，除了预期在治疗启动后14天以上的表现：HepatosplenomeGalomeGalomeGalomeGalomeGalomeGalomeGaly，Jaundice和Pancytopopopopenia [11] [11] [11] [11]。

次要终点的次要终点为：1。总生存期，肾功能异常，贫血和肝功能异常以及D14上3级或更高级的临床或实验室定义的不良事件； 2.临床分辨率的时间，定义为归因于tal骨菌病的症状/体征的分辨率，例如发烧和皮疹（温度低于38的温度超过3天，皮疹的改善）和无菌血液培养物，除了预期在治疗启动后持续超过14天的表现; 3。实现无菌血液培养的时间，在诱导疗法过程中7和14天血液中的真菌清除率； 4。总体生存率，HIV病毒抑制，CD4+ T细胞计数，不良事件（包括免疫重建炎症综合征，IRIS），ART持久性以及在第4、12和24周的患者报告的结果。

假设有利响应的预期比例相当于95％[11]，样本量的理由/统计分析/统计分析，每只手臂52个受试者的样本量将为试验提供80％的功率，以表现出替代方案不介绍本地准则的替代方案，而鉴于特定的非责任率，则为本地准则建议的方案提供了预期。 考虑到10％的辍学率，计算为58例患者的每只手臂样本量，研究的总样本量为116例。 在本研究中，统计软件SAS 9.4或更高版本将用于分析。 分类数据组之间的比较将使用卡方检验或Fisher确切概率方法进行；将使用Wilcoxon秩和测试或t检验进行两组连续数据之间的比较。 统计测试将是双面测试，如果没有另行指定，则显着性水平为0.05。