Única dose alta de anfotericina B lipossômica em combinação com b/f/taf para talaromicose associada ao HIV/AIDS

Base científica/racionalidade talaromicose causada por Taloaromyces Marneffei (TM) é uma infecção fúngica altamente agressiva observada predominantemente em pessoas que vivem com HIV (PLW). A taxa de mortalidade para o talaromicose não tratada varia de 75%a 97%e, onde a infecção não é controlada no PLW, a taxa de mortalidade pode se aproximar de 100%. O talaromicose é endêmico no sudeste da Ásia e em partes da China e da Índia, contribuindo para um ônus significativo nessas áreas [1]. Nota, a talaromicose é responsável por um sexto das hospitalizações relacionadas à AIDS e exibe uma alta taxa de mortalidade. Na China, aproximadamente 99% das infecções por MT estão concentradas na região sul, onde é uma das principais causas de mortes associadas à AIDS. A gama endêmica de talaromicose se expandiu além das regiões tradicionais no sul da China, no sudeste dos países e no nordeste da Índia, agora abrangendo 34 países e regiões em todo o mundo. A taxa de mortalidade do caso para talaromicose não tratada permanece assustadoramente alta, entre 75% e 100% [1, 2].

O manejo antifúngico da talaromicose no PLWH envolve três fases: indução, consolidação e manutenção, com a fase de indução de suma importância. Com base em achados do itraconazol versus anfotericina para estudos e estudos de observação da peniciliose (IVAP), as diretrizes do DHHS recomendam a anfotericina B para a terapia de indução, com anfotericina B (L-ambc) como agente preferido devido ao seu perfil de segurança superior e resultado clínico favorável [3]. Historicamente, as diretrizes de tratamento da AIDS chinesa recomendaram a anfotericina B desoxicolato (AMB D, 0,5-0,7mg/kg/d) como terapia padrão para o talaromicose associada à AIDS. No entanto, a nefrotoxicidade e os efeitos adversos, incluindo anemia e distúrbios eletrolíticos associados à Amb D, resultaram em resultados terapêuticos abaixo do ideal [4, 5]. O L-ambs demonstrou toxicidade reduzida, segurança aprimorada e meia-vida prolongada de tecido [2, 6]. Após sua introdução à China em junho de 2023, o L-Amb (3-5mg/kg/d) agora é recomendado em diretrizes locais atualizadas para o talaromicose associada ao HIV [7]. No entanto, dada a disponibilidade clínica relativamente recente de L-BB, experiência clínica e dados sobre seu uso em pessoas que vivem com HIV (PLWS) na China permanecem limitadas.

O uso de L-ABM de altas doses único foi explorado em ensaios clínicos para várias infecções por fungos [8, 9]. Devido à sua toxicidade reduzida induzida por medicamentos, doses mais altas de L-ABR podem ser administradas com segurança [10]. Que endossaram um único L-ABM em altas doses para o tratamento da meningite criptocócica com base nos achados do estudo de ambição [10]. Além disso, um estudo de fase II que investiga a histoplasmose disseminada associada ao HIV/AIDS mostrou que uma terapia de indução de um dia com 10 mg/kg de L-BB era segura e eficaz [6]. Apesar desses achados promissores, essa abordagem terapêutica ainda não foi rigorosamente avaliada no contexto da talaromicose associada ao HIV.

O momento ideal do início da terapia anti-retroviral (TARV) para o talaromicose associada ao HIV permanece incerto. As diretrizes do DHHS recomendam o início da arte 1 semana depois de iniciar a terapia com anfotericina B [3]. O fumarato de alafenamida de Bictegravir/Emtricitabina/Tenofovir (B/F/TAF) é um regime de tablet único recomendado para o início rápido da TARV (dentro de 7 dias após o diagnóstico de HIV) na PLC, oferecendo supressão viral potente e um perfil de segurança favorável. No entanto, há uma escassez de dados sobre o uso de regime no PLWH com infecção oportunista avançada (OIS), incluindo o talaromicose associada ao HIV.

Hipótese Os investigadores hipóteses de que um único regime de doses altas de L-AMB (10 mg/kg) como terapia de indução para o talaromicose associado ao HIV não seja inferior à administração convencional de AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) em termos de eficácia e está associado a um perfil de segurança aprimorado. Especificamente, os pesquisadores esperavam que os principais resultados clínicos, incluindo a proporção de participantes que atingissem a resolução clínica no dia 14, a taxa de liberação fúngica durante a fase de indução, o tempo de remissão clínica dos sintomas e a taxa de mortalidade de pacientes serão comparáveis ​​aos observados com a terapia convencional. Além disso, os pesquisadores antecipam uma redução na incidência de eventos adversos de grau 3 ou acima, definidos por critérios clínicos ou laboratoriais. Além disso, os pesquisadores propõem que o rápido início de B/F/TAF dentro de 7 dias após a terapia antifúngica seja viável nessa população. Isso pode ser demonstrado pela observação de indicadores como taxa de supressão do HIV, ocorrência e progressão da síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS), a mediana absoluta ou a porcentagem de valores de laboratório (como contagem de células T CD4), bem como os resultados relatados pelo paciente (profissionais).

Objetivo Primário Este estudo clínico multicêntrico prospectivo tem como objetivo comparar a eficácia e a segurança de um único L-AMB em altas doses com terapia de indução de primeira linha recomendada por diretrizes (2 semanas de AMBD) para o tratamento da talaromicose associada ao HIV. O estudo busca fornecer evidências robustas e de alta qualidade para apoiar a recomendação das diretrizes de uma única dose alta de L-BB para indivíduos infectados pelo HIV com talaromicose, enquanto validam e acumulam dados de eficácia e segurança do L-BB na população chinesa.

Objetivos secundários Os objetivos secundários incluem avaliar a viabilidade do início rápido de B/F/TAF dentro de 7 dias após o início da terapia antifúngica. O estudo tem como objetivo fornecer evidências de alta qualidade para apoiar as recomendações das diretrizes sobre o início rápido de B/F/TAF em pacientes com talaromicose associada ao HIV, enquanto verifica sua segurança e eficácia.

Métodos de desenho e pesquisa do estudo Este é um estudo controlado randomizado multicêntrico. Este estudo pretende avaliar a eficácia e a segurança de L-ABM em altas doses para terapia de indução para talaromicose associada ao HIV, em comparação com o desoxicolato de anfotericina B (AMBD), conforme recomendado pelas diretrizes locais.

Os participantes elegíveis eram adultos infectados pelo HIV (18 anos de idade) que tinham talaromicose confirmada por microscopia ou cultura. Os participantes serão recrutados com base em critérios de inclusão e exclusão predefinidos. Após a inscrição, os participantes serão 1: 1 designados aleatoriamente em dois grupos para terapia de indução após consentimento informado: grupo L-AMB em altas doses (10 mg/kg de dose intravenosa única de L-ambs) e grupo de controle (anfotericina B-desoxicolato (emborda). Os participantes de ambos os grupos iniciarão a terapia de consolidação dentro de 24 horas após o tratamento de indução, 200mg itraconazol (ou voriconazol) Q12H serão administrados por 10 semanas. Após a terapia de consolidação, todos os participantes tomarão o itraconazol 200mg QD como profilaxia secundária até que suas contagens de células CD4+ sejam superiores a 100 células/mm3 por pelo menos 6 meses. Para a terapia anti -retroviral, todos os participantes iniciarão B/F/TAF QD dentro de 7 dias após o início da terapia antifúngica.

Todos os participantes serão hospitalizados durante o período inicial de duas semanas do estudo, durante o qual a administração de terapia é observada diretamente. Os pacientes serão monitorados de perto durante o primeiro período hospitalar de duas semanas e depois acompanhados em clínicas ambulatoriais por 6 meses. O endpoint primário é a proporção de participantes que atingem a resolução clínica no dia 14, definidos como resolução de sintomas/sinais atribuíveis à talaromicose, como febre e erupção cutânea (temperatura abaixo de 38 por mais de 3 dias, melhoria da erupção cutânea e picações estéricas, exceto as manifestações que duram mais de 14 dias após a iniciação do tratamento: Os pontos de extremidade secundários também são determinados no dia 14 e incluíram sobrevida global, anormalidades da função renal, anemia e anormalidades da função hepática e eventos adversos clínicos ou definidos por laboratório de grau 3 ou superior. Sobrevivência geral, supressão viral do HIV, contagem de células T CD4+, eventos adversos (incluindo síndrome inflamatória de reconstituição imunológica, íris), persistência de arte e resultados relatados pelo paciente também serão avaliados nas semanas 4, 12 e 24.

Cada grupo é composto por 58 participantes (116 no total). Os indivíduos serão recrutados em quatro centros clínicos no sul da China, com alocações preliminares da seguinte forma: Centro Clínico de Saúde Pública de Xangai (22 casos), Hospital de Cabo da região autônoma de Guangxi Zhuang (43 casos), Hospital Hospatobiliar Mengchao de Fujian).

Número de sites 4

Regime de tratamento

1. Regime, dosagem e uso de medicamentos terapêuticos anti-talaromicose:

   Experimental group(Single high-dose L-AmB group): 10 mg/kg single intravenous dose of L-AMB Control group: amphotericin B deoxycholate(AmBD) at 0.5-0.7 mg/kg/d intravenously for 14 days Within 24h after induction treatment, all participants will start 200mg itraconazole(or voriconazole) q12h for 10 weeks for consolidation therapy. Depois disso, itraconazol 200mg QD como profilaxia secundária até que suas contagens de células CD4+ sejam superiores a 100 células/mm3 por pelo menos 6 meses.

2. Regime, dosagem e uso da terapia anti -retroviral: fumarato de alafenamida bictegravir/emtricitabina/tenofovir (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD oral) para participantes de ambos os grupos
3. Timing da terapia anti -retroviral: todos os participantes iniciarão B/F/TAF dentro de 1 semana após o início da terapia antifúngica

Critérios de inclusão

1. Com 18 anos ou mais
2. Arte ingênua
3. Indivíduos HIV positivos
4. Talaromicose confirmada diagnosticada por cultura/microscopia

Critérios de exclusão

1. Gravidez ou mulheres lactantes;
2. Envolvimento do sistema nervoso central (avaliado por manifestações clínicas ou análise de líquido cefalorraquidiano);
3. Alergia conhecida ao Amb D/L-ambs, ou o uso concomitante de medicamentos conhecidos por interagir com Amb D/L-ambs;
4. Os níveis de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase superior a 400 U/L;
5. Contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500/mm3;
6. Apuração da creatinina abaixo de 30 ml/min (calculada usando a equação de Cockcroft e Gault);
7. Diagnóstico simultâneo de meningite criptocócica;
8. Tratamento simultâneo com rifampicina;
9. Tratamento anterior para talaromicose que dura mais de 48 horas.

Endpoint primário O ponto final primário é a proporção de participantes que atingem a resolução clínica no dia 14.

Resolução clínica definida como resolução de sintomas/sinais atribuíveis à talaromicose, como febre e erupção cutânea (temperatura abaixo de 38 por mais de 3 dias, melhora da erupção cutânea) e culturas estéricas do sangue, exceto as manifestações que devem durar mais de 14 dias após a iniciação do tratamento: [HEPPOSPLENOMEGALIA].

Endpoint secundário Os pontos de extremidade secundários são: 1. Sobrevivência geral, anormalidades da função renal, anemia e anormalidades da função hepática e eventos adversos clínicos ou definidos por laboratório de grau 3 ou superior em D14; 2. O tempo para a resolução clínica, definida como resolução de sintomas/sinais atribuíveis à talaromicose, como febre e erupção cutânea (temperatura abaixo de 38 por mais de 3 dias, melhora da erupção cutânea) e culturas de sangue estéreis, exceto as manifestações que devem durar mais de 14 dias após o início do tratamento; 3. O tempo para alcançar culturas sanguíneas estéreis, a taxa de depuração fúngica do sangue aos 7 e 14 dias ao longo da terapia de indução; 4. Sobrevivência geral, supressão viral do HIV, contagem de células T CD4+, eventos adversos (incluindo síndrome inflamatória de reconstituição imune, íris), persistência de arte e resultados relatados pelo paciente nas semanas 4, 12 e 24.

Justificação do tamanho da amostra/análise estatística usando um projeto de não inferioridade, assumindo uma proporção esperada de resposta favorável é igual a 95% [11], um tamanho de amostra de 52 indivíduos por braço forneceria ao estudo 80% do poder para mostrar uma não-inferioridade de 12% de 12% e 0. Considerando uma taxa de abandono de 10%, o tamanho da amostra por braço foi calculado para 58 pacientes e o tamanho total da amostra para o estudo foi de 116 pacientes. O software estatístico SAS 9.4 ou acima será usado para análise neste estudo. Comparações entre grupos de dados classificadas serão feitas usando teste qui-quadrado ou método de probabilidade exato de Fisher; A comparação entre dois conjuntos de dados contínuos será realizada usando o teste de soma da classificação Wilcoxon ou o teste t. Os testes estatísticos serão testes bilaterais com um nível de significância de 0,05, se não for especificado de outra forma.