Enkelt højdosis af liposomal amfotericin B i kombination med B/F/TAF til HIV/AIDS-associeret talaromycosis

Videnskabeligt grundlag/begrundelse af talaromycosis forårsaget af Talaromyces Marneffei (TM) er en meget aggressiv svampeinfektion, der overvejende observeres hos mennesker, der lever med HIV (PLWH). Dødeligheden for ubehandlet talaromycosis varierer fra 75%til 97%, og hvor infektionen er ukontrolleret i PLWH, kan dødeligheden nærme sig 100%. Talaromycosis er endemisk i Sydøstasien og dele af Kina og Indien og bidrager til en betydelig byrde på disse områder [1]. Notebly er talaromycosis ansvarlig for en sjettedel af AIDS-relaterede indlæggelser og udviser en høj dødelighed. I Kina koncentreres ca. 99% af TM-infektioner i den sydlige region, hvor det er en af ​​de førende årsager til AIDS-associerede dødsfald. Det endemiske interval af talaromycosis er udvidet ud over traditionelle regioner i det sydlige Kina, sydøstasiatiske lande og det nordøstlige Indien, der nu omfatter 34 lande og regioner over hele verden. Sagens dødelighed for ubehandlet talaromycosis forbliver alarmerende høj mellem 75% og 100% [1, 2].

Den antifungale håndtering af talaromycosis i PLWH involverer tre faser: induktion, konsolidering og vedligeholdelse, hvor induktionsfasen er af største betydning. Baseret på fund fra itraconazol versus amphotericinb for penicilliosis (IVAP) -undersøgelser og observationsundersøgelser anbefaler DHHS-retningslinjerne amphotericin B til induktionsterapi, med liposomal amphotericin B (L-AMB) som det foretrukne middel på grund af dets overordnede sikkerhedsprofil og en fordelagtig klinisk udgang [3]. Historisk set har kinesiske AIDS-behandlingsretningslinjer anbefalet amphotericin B deoxycholat (Amb D, 0,5-0,7 mg/kg/d) som standardterapi for AIDS-associeret talaromycosis. Imidlertid har nefrotoksicitet og bivirkninger inklusive anæmi og elektrolytforstyrrelser forbundet med AMB D imidlertid resulteret i suboptimale terapeutiske resultater [4, 5]. L-AMB har vist reduceret toksicitet, forbedret sikkerhed og langvarig vævshalveringstid [2, 6]. Efter sin introduktion til Kina i juni 2023 anbefales L-AMB (3-5 mg/kg/d) nu i opdaterede lokale retningslinjer for HIV-associeret talaromycosis [7]. I betragtning af den relativt nylige kliniske tilgængelighed af L-AMB forbliver klinisk erfaring og data om dens anvendelse hos mennesker, der lever med HIV (PLWH) i Kina, begrænset.

Brugen af ​​enkelt højdosis L-AMB er blevet undersøgt i kliniske forsøg til forskellige svampeinfektioner [8, 9]. På grund af dets reducerede medikamentinducerede toksicitet kan højere doser af L-AMB administreres sikkert [10]. Der har godkendt enkelt højdosis L-AMB til behandling af cryptococcal meningitis baseret på fund fra ambitionsundersøgelsen [10]. Derudover viste et fase II-forsøg, der undersøgte HIV/AIDS-associeret formidlet histoplasmose, at en en-dages induktionsterapi med 10 mg/kg L-AMB var både sikker og effektiv [6]. På trods af disse lovende fund er denne terapeutiske tilgang endnu ikke nøje evalueret i sammenhæng med HIV-associeret talaromycosis.

Den optimale tidspunkt for initiering af antiretroviral terapi (ART) til HIV-associeret talaromycosis forbliver usikker. DHHS -retningslinjer anbefaler at starte ART 1 uge efter påbegyndelse af amphotericin B -terapi [3]. Bictegravir/emtricitabin/tenofovir alafenamid-fumarat (B/F/TAF) er et enkelt-tablet-regime, der anbefales til hurtig initiering af ART (inden for 7 dage efter HIV-diagnose) i PLWH, der tilbyder potent viral undertrykkelse og en gunstig sikkerhedsprofil. Der er dog en mangel på data vedrørende brugen af ​​regime i PLWH med avanceret opportunistisk infektion (OIS), inklusive HIV-associeret talaromycosis.

Hypotese Undersøgere antager, at et enkelt højt dosisregime af L-AMB (10 mg/kg) som induktionsterapi for HIV-associeret talaromycosis er ikke-underskrevet i den konventionelle administration af AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) med hensyn til effektivitet og er forbundet med en improviseret sikkerhedsprofil. Specifikt forventede efterforskerne, at de vigtigste kliniske resultater inklusive andelen af ​​deltagere, der opnår klinisk opløsning på dag 14, hastigheden af ​​svampeklarering i induktionsfasen, tiden til klinisk symptomremission og dødeligheden af ​​patienter vil være sammenlignelige med dem, der er observeret med konventionel AMBD -terapi. Derudover forventede efterforskerne en reduktion i forekomsten af ​​grad 3 eller derover bivirkninger, defineret efter kliniske eller laboratoriekriterier. Desuden foreslår efterforskerne, at hurtig initiering af B/F/TAF inden for 7 dage efter svampedræbende terapi er mulig i denne population. Dette kan demonstreres ved at observere indikatorer såsom HIV-undertrykkelse, forekomst og progression af immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), den absolutte median eller procentvise ændring i laboratorieværdier (såsom CD4 T-celletællinger) såvel som de patientrapporterede resultater (fordele).

Primært mål Dette potentielle multicenter kliniske undersøgelser sigter mod at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​en enkelt højdosis L-AMB med retningslinjer-anbefalet førstelinjesinduktionsterapi (2 ugers AMBD) til behandling af HIV-associeret talaromycosis. Undersøgelsen søger at give robust bevis af høj kvalitet til støtte for retningslinjens anbefaling af en enkelt høj dosis L-AMB for HIV-inficerede individer med talaromycosis, mens de validerer og akkumulerer effektivitet og sikkerhedsdata for L-AMB i den kinesiske befolkning.

Sekundære mål De sekundære mål inkluderer vurdering af muligheden for hurtig initiering af B/F/TAF inden for 7 dage efter antifungal terapiinitiering. Undersøgelsen sigter mod at fremlægge bevis af høj kvalitet til støtte for retningslinjeanbefalinger om den hurtige initiering af B/F/TAF i HIV-associerede talaromycosis-patienter, samtidig med at de verificerer dens sikkerhed og effektivitet.

Undersøgelsesdesign og forskningsmetoder Dette er et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg. Dette forsøg har til hensigt at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​en enkelt højdosis L-AMB til induktionsterapi for HIV-associeret talaromycosis sammenlignet med amphotericin B deoxycholat (AMBD) som anbefalet af de lokale retningslinjer.

Kvalificerede deltagere var HIV-inficerede voksne (18 år), der havde talaromycosis, der blev bekræftet af enten mikroskopi eller kultur. Deltagerne rekrutteres baseret på foruddefineret inkludering og ekskluderingskriterier. Efter tilmelding vil deltagerne være 1: 1 tilfældigt tildelt i to grupper til induktionsterapi efter informeret samtykke: enkelt højdosis L-AMB-gruppe (10 mg/kg enkelt intravenøs dosis af L-AMB) og kontrolgruppe (amphotericin B deoxycholat (AMBD) ved 0,5-0,7 mg/kg/d intravenously for 14 dage som standard for plejen anbefales af lokal vejledning). Alle deltagere i begge grupper vil starte konsolideringsterapi inden for 24 timer efter induktionsbehandlingen, 200 mg itraconazol (eller voriconazol) Q12H vil blive givet i 10 uger. Efter konsolideringsterapi vil alle deltagere tage oral itraconazol 200 mg QD som sekundær profylakse, indtil deres CD4+ celletællinger er højere end 100 celler/mm3 i mindst 6 måneder. Til den antiretrovirale terapi starter alle deltagere B/F/TAF QD inden for 7 dage efter påbegyndelse af antifungal terapi.

Alle deltagere vil blive indlagt på hospitalet i løbet af den første 2-ugers periode af forsøget, i hvilken tidsadministration af terapi observeres direkte. Patienter overvåges nøje i den første 2-ugers indpatientperiode og følges derefter op i poliklinikker i 6 måneder. Det primære slutpunkt er andelen af ​​deltagere, der opnår klinisk opløsning på dag 14, defineret som opløsning af symptomer/tegn, der kan henføres til talaromycosis, såsom feber og udslæt (temperatur under 38 i mere end 3 dage, forbedring af rash) og sterile blodkulturer, bortset fra manifestationer, der forventes at sidst i mere end 14 dage efter behandlingsinitiering: hepatosplenome ,a ,a Pancytopenia. Sekundære endepunkter bestemmes også på dag 14 og inkluderede samlet overlevelse, nyrefunktions abnormaliteter, anæmi og leverfunktions abnormiteter og kliniske eller laboratoriedefinerede bivirkninger i grad 3 eller højere. Samlet overlevelse, HIV-viral undertrykkelse, CD4+ T-celletællinger, bivirkninger (inklusive immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom, IRIS), kunstpersistens og patientrapporterede resultater vil også blive evalueret i uge 4, 12 og 24.

Hver gruppe består af 58 deltagere (i alt 116). Personer rekrutteres på fire kliniske centre i det sydlige Kina med foreløbige tildelinger som følger: Shanghai Public Health Clinical Center (22 tilfælde), brysthospitalet i Guangxi Zhuang autonome region (43 sager), Fujian Mengchao Hepatobiliary Hospital (20 tilfælde) og Guiyang Public Health Center (31 tilfælde).

Antal websteder 4

Behandlingsregime

1. Regime, dosering og anvendelse af antitalaromycosis terapeutiske lægemidler:

   Eksperimentel gruppe (enkelt højdosis L-AMB-gruppe): 10 mg/kg enkelt intravenøs dosis L-AMB-kontrolgruppe: amphotericin B deoxycholat (AMBD) ved 0,5-0,7 mg/kg/d intravenøst ​​i 14 dage inden for 24 timer efter induktionsbehandling, alle deltagere starter 200 mg itraconazol (eller voriconazole) q12h for 10 Wewe Weider for konsolidering af konsolideringen af ​​konsolidering terapi. Derefter er itraconazol 200 mg QD som sekundær profylakse, indtil deres CD4+ celletællinger er højere end 100 celler/mm3 i mindst 6 måneder.

2. Regime, dosering og anvendelse af antiretroviral terapi: bictegravir/emtricitabin/tenofovir alafenamid fumarat (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD oral) for deltagere i begge grupper
3. Tidspunkt for antiretroviral terapi: Alle deltagere vil starte B/F/TAF inden for 1 uge efter påbegyndelse af antifungal terapi

Inkluderingskriterier

1. 18 år og derover
2. Kunst naiv
3. HIV -positive individer
4. Bekræftet talaromycosis diagnosticeret ved kultur/mikroskopi

Ekskluderingskriterier

1. Graviditet eller ammende kvinder;
2. Inddragelse af centralnervesystemet (vurderet enten gennem kliniske manifestationer eller cerebrospinalvæskeanalyse);
3. Kendt allergi til AMB D/L-AMB eller den samtidige anvendelse af medicin, der er kendt for at interagere med AMB D/L-AMB;
4. Alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase -niveauer over 400 U/L;
5. Absolut neutrofiltælling under 500/mm3;
6. Kreatinin -clearance under 30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault -ligningen);
7. Samtidig diagnose af cryptococcal meningitis;
8. Samtidig behandling med rifampicin;
9. Tidligere behandling af talaromycosis varer mere end 48 timer.

Primært slutpunkt Det primære slutpunkt er andelen af ​​deltagere, der opnår klinisk opløsning på dag 14.

Klinisk opløsning defineret som opløsning af symptomer/tegn, der kan henføres til talaromycosis, såsom feber og udslæt (temperatur under 38 i mere end 3 dage, forbedring af udslæt) og sterile blodkulturer, bortset fra manifestationer, der forventes at vare i mere end 14 dage efter behandlingsinitiering: hepatosplenomegaly, jaundice and pcyStopenopenia [11].

Sekundært slutpunkt De sekundære endepunkter er: 1. samlet overlevelse, nyrefunktions abnormaliteter, anæmi og leverfunktions abnormiteter og kliniske eller laboratoriedefinerede bivirkninger i grad 3 eller højere på D14; 2. Tiden til klinisk opløsning, defineret som opløsning af symptomer/tegn, der kan henføres til talaromycosis, såsom feber og udslæt (temperatur under 38 i mere end 3 dage, forbedring af udslæt) og sterile blodkulturer, bortset fra manifestationer, der forventes at vare i mere end 14 dage efter behandlingsstart; 3. tid til at opnå sterile blodkulturer, hastigheden af ​​svampeklarering fra blod ved 7 og 14 dage i løbet af induktionsterapi; 4. overordnet overlevelse, HIV-viral undertrykkelse, CD4+ T-celletællinger, bivirkninger (inklusive immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom, IRIS), kunstpersistens og patientrapporterede resultater i uge 4, 12 og 24.

Prøvestørrelse Begrundelse/statistisk analyse ved hjælp af et ikke-mindrevinionsdesign, hvis man antager, at en forventet andel af gunstige responser svarer til 95% [11], ville en prøvestørrelse på 52 personer pr. ARM give forsøget med 80% af strømmen til at vise ikke-minder og 1-side af de alternative våben til den lokale retningslinje, der anbefales, givet en specificeret ikke-inferioritetsmargin på 12% og 1-side = 0.025. I betragtning af et frafald på 10%blev prøvestørrelsen pr. ARM beregnet til 58 patienter, og den samlede prøvestørrelse for undersøgelsen var 116 patienter. Statistisk software SAS 9.4 eller derover vil blive brugt til analyse i denne undersøgelse. Sammenligninger mellem grupper af klassificerede data vil blive foretaget ved hjælp af chi-square-test eller Fisher-nøjagtige sandsynlighedsmetode; Sammenligning mellem to sæt kontinuerlige data udføres ved hjælp af Wilcoxon Rank Sum -test eller t -test. Statistiske tests vil være tosidede tests med et signifikansniveau på 0,05, hvis ikke ellers specificeret.