Pojedyncza wysoka dawka liposomalnej amfoterycyny B w połączeniu z B/F/TAF dla talaromykozy związanej z HIV/AIDS

Podstawa naukowa/uzasadnienie Talaromykozia spowodowana przez Talaromyces marneffei (TM) jest wysoce agresywną infekcją grzybiczą, która obserwowała głównie u osób żyjących z HIV (PLWH). Wskaźnik śmiertelności w przypadku nietraktowanej talaromykozy waha się od 75%do 97%, a gdzie infekcja jest niekontrolowana w PLWH, wskaźnik śmiertelności może zbliżyć się do 100%. Talaromykoza jest endemiczna w Azji Południowo-Wschodniej oraz w częściach Chin i Indii, przyczyniając się do znacznego obciążenia na tych obszarach [1]. Note, Talaromycosis jest odpowiedzialny za jedną szóstą hospitalizacji związanych z AIDS i wykazuje wysoką śmiertelność. W Chinach około 99% infekcji TM koncentruje się w regionie południowym, gdzie jest to jedna z głównych przyczyn zgonów związanych z AIDS. Endemiczny zasięg talaromykozy przekroczył tradycyjne regiony w południowych Chinach, krajach Azji Południowo -Wschodniej i północno -wschodnich Indiach, obejmując obecnie 34 kraje i regiony na całym świecie. Wskaźnik śmiertelności przypadków nieleczonej talaromykozy pozostaje alarmująco wysoki, między 75% a 100% [1, 2].

Przeciwgrybalne leczenie talaromykozy w PLWH obejmuje trzy fazy: indukcję, konsolidację i utrzymanie, przy czym faza indukcyjna ma ogromne znaczenie. W oparciu o wyniki itrakonazolu w porównaniu z amfoterycynbem badań penicylliozy (IVAP) i badań obserwacyjnych, wytyczne DHHS zalecają amfoterycynę B do terapii indukcyjnej, z liposomalną amfoterynką B (L-AMB) jako preferowanego środka ze względu na jego doskonały profil bezpieczeństwa i korzystne wyniki kliniczne [3]. Historycznie chińskie wytyczne dotyczące leczenia AIDS zalecały deoksycholan amfoterycyny B (Amb D, 0,5-0,7 mg/kg/d) jako standardowa terapia talaromykozy związanej z AIDS. Jednak nefrotoksyczność i działania niepożądane, w tym niedokrwistość i zaburzenia elektrolitów związane z AMB D, spowodowały nieoptymalne wyniki terapeutyczne [4, 5]. L-AMB wykazał zmniejszoną toksyczność, zwiększoną bezpieczeństwo i przedłużone okres półtrwania tkanek [2, 6]. Po wprowadzeniu do Chin w czerwcu 2023 r. L-AMB (3-5 mg/kg/d) jest obecnie zalecany w zaktualizowanych lokalnych wytycznych dotyczących talaromykozy związanej z HIV [7]. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę stosunkowo niedawną dostępność kliniczną L-AMB, doświadczenia klinicznego i danych na temat jego stosowania u osób żyjących z HIV (PLWH) w Chinach, pozostają ograniczone.

Zastosowanie pojedynczej wysokiej dawki L-AMB zostało zbadane w badaniach klinicznych dla różnych zakażeń grzybiczych [8, 9]. Ze względu na zmniejszoną toksyczność indukowaną lekami, wyższe dawki L-AMB można bezpiecznie podawać [10]. Który poparł pojedynczą wysoką dawkę L-AMB do leczenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych w oparciu o wyniki badań ambicji [10]. Ponadto badanie fazy II badające rozsiane histoplazmosozę związane z HIV/AIDS wykazało, że jednodniowa terapia indukcyjna z 10 mg/kg L-AMB była zarówno bezpieczna, jak i skuteczna [6]. Pomimo tych obiecujących ustaleń, takie podejście terapeutyczne nie zostało jeszcze rygorystycznie oceniane w kontekście talaromykozy związanej z HIV.

Optymalny czas inicjacji terapii przeciwretrowirusowej (ART) w przypadku talaromykozy związanej z HIV pozostaje niepewny. Wytyczne DHHS zalecają rozpoczęcie ART 1 tydzień po rozpoczęciu terapii amfoterycyny B [3]. Fumaran alafenamidowy bictegravir/emtricytabina/tenofowir (B/F/TAF) jest jednorazowym schematem zalecanym do szybkiej inicjacji ART (w ciągu 7 dni po diagnozie HIV) w PLWH, oferując silne tłumienie wirusowe i korzystny profil bezpieczeństwa. Istnieje jednak niedostatek danych dotyczących zastosowania schematu w PLWH z zaawansowaną infekcją oportunistyczną (OIS), w tym talaromykozy związaną z HIV.

Hipoteza Badacze hipotezują, że pojedynczy schemat wysokiej dawki L-AMB (10 mg/kg) jako terapia indukcyjna w przypadku talaromykozy związanej z HIV jest niezbadana od konwencjonalnego podawania Ambd (0,5-0,7 mg/kg/d) pod względem skuteczności i jest związany z ulepszonym profilem bezpieczeństwa. W szczególności badacze spodziewali się, że kluczowe wyniki kliniczne, w tym odsetek uczestników, którzy osiągają rozdzielczość kliniczną w dniu 14, wskaźnik klirensu grzybiczego podczas fazy indukcyjnej, czas do remisji objawów klinicznych oraz śmiertelność pacjentów będzie porównywalna z tymi obserwowanymi z konwencjonalną terapią Ambd. Ponadto badacze oczekują zmniejszenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub powyżej, zdefiniowanych przez kryteria kliniczne lub laboratoryjne. Ponadto badacze proponują, aby szybkie rozpoczęcie B/F/TAF w ciągu 7 dni po terapii przeciwgrzybiczej jest możliwe w tej populacji. Można to wykazać poprzez obserwowanie wskaźników, takich jak szybkość supresji HIV, występowanie i postęp zespołu zapalnego rekonstytucji immunologicznej (IRIS), bezwzględna mediana lub procentowa zmiana wartości laboratoryjnych (takich jak liczba komórek T CD4), a także wyniki zgłoszone przez pacjenta (PROS).

Główny cel To potencjalne wieloośrodkowe badanie kliniczne ma na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczego wysokiego dawki L-am z wytycznymi zalecanymi terapią indukcyjną pierwszego rzutu (2 tygodnie ambd) w leczeniu talaromykozy związanej z HIV. Badanie ma na celu dostarczenie solidnych, wysokiej jakości dowodów na poparcie wytycznych zalecenia pojedynczej wysokiej dawki L-AMB dla osób zakażonych wirusem HIV z talaromykozą, jednocześnie sprawdzając i gromadząc dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa L-AMB w populacji chińskiej.

Cele wtórne Cele wtórne obejmują ocenę wykonalności szybkiego inicjowania B/F/TAF w ciągu 7 dni po rozpoczęciu terapii przeciwgrzybiczej. Badanie ma na celu dostarczenie wysokiej jakości dowodów na poparcie wytycznych zaleceń dotyczących szybkiego rozpoczęcia B/F/TAF u pacjentów z Talaromycosisem związanym z HIV, jednocześnie weryfikując jej bezpieczeństwo i skuteczność.

Metody projektowania i badań badań Jest to wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane. To badanie ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczego wysokiego dawki L-AMB w leczeniu indukcyjnym dla talaromykozy związanej z HIV, w porównaniu z deoksyjolanem amfoterycyny B (Ambd) zgodnie z zaleceniami lokalnych wytycznych.

Kwalifikującymi się uczestnikami byli dorośli zakażani HIV (w wieku 18 lat), którzy mieli talaromykozę, która została potwierdzona przez mikroskopię lub hodowlę. Uczestnicy będą rekrutowani na podstawie predefiniowanych kryteriów włączenia i wykluczenia. Po zapisaniu uczestnicy będą losowo przypisani do dwóch grup do terapii indukcyjnej po świadomej zgody: pojedyncza grupa L-amb (10 mg/kg pojedyncza dawka dożylna L-amb) i grupa kontrolna (amphotericin B Dezoksycholan (ambd) przy 0,5-0,7 mg/kg/d do 14 dni przez 14 dni jako standardowe opiekę zalecaną przez lokalne wytyczne). W obu grupach rozpocznie terapię konsolidacyjną w ciągu 24 godzin od leczenia indukcyjnego 200 mg itrakonazolu (lub worykonazolu) Q12H będzie podawany przez 10 tygodni. Po terapii konsolidacyjnej wszyscy uczestnicy przyjmą doustnego itrakonazolu 200 mg QD jako wtórną profilaktykę, dopóki ich liczba komórek CD4+ nie będzie wyższa niż 100 centrów/mm3 przez co najmniej 6 miesięcy. W przypadku terapii przeciwretrowirusowej wszyscy uczestnicy rozpoczną B/F/TAF QD w ciągu 7 dni po rozpoczęciu terapii przeciwgrzybiczej.

Wszyscy uczestnicy zostaną hospitalizowani w początkowym 2-tygodniowym okresie badania, podczas którego zaobserwowano bezpośrednio podawanie terapii. Pacjenci będą ściśle monitorowani w pierwszym 2-tygodniowym okresie hospitalizowanym, a następnie śledzą kliniki ambulatoryjne przez 6 miesięcy. Głównym punktem końcowym jest odsetek uczestników, którzy osiągają rozdzielczość kliniczną w dniu 14, zdefiniowana jako rozdzielczość objawów/objawów związanych z talaromykozą, takich jak gorączka i wysypka (temperatura poniżej 38 przez dłuższe niż 3 dni, poprawa wysypki) i sterylne kultury krwi, z wyjątkiem manifestacji, które mają trwać dłużej niż 14 dni po inicjowaniu leczenia: Hepatosplemaly, Junidice i Procancyi. Wtórne punkty końcowe są również określane w dniu 14 i obejmowały ogólne przeżycie, nieprawidłowości funkcji nerek, niedokrwistość i nieprawidłowości czynności wątroby oraz kliniczne lub laboratoryjne zdarzenia niepożądane stopnia 3 lub wyższego. Ogólne przeżycie, supresja wirusowa HIV, liczba komórek T CD4+, zdarzenia niepożądane (w tym zespół zapalny odtwarzania odporności immunologicznej, tęczówki), trwałość ART i wyniki zgłaszane przez pacjenta również będą oceniane w tygodniu 4, 12 i 24.

Każda grupa składa się z 58 uczestników (łącznie 116). Badani będą rekrutowani w czterech ośrodkach klinicznych w południowych Chinach, z wstępnymi przydziałami w następujący sposób: Szanghajskie Centrum Kliniczne Zdrowia Publicznego (22 przypadki), Szpital Chest w Guangxi Zhuang Autonomous Region (43 przypadki), Fujian Mengchao Hepatobiniary Hospital (20 przypadków) i Centrum Zdrowia Gubijanga (31 przypadków).

Liczba witryn 4

Schemat leczenia

1. Schemat, dawka i użycie leków terapeutycznych przeciw talaromykozie:

   Grupa eksperymentalna (pojedyncza wysoka dawka L-AMB): 10 mg/kg pojedyncza dawka dożylna grupy kontrolnej L-Amb: amfoterycyna B deoksycholan (Ambd) przy 0,5-0,7 mg/kg/d dożylnie przez 14 dni po leczeniu indukcyjnym. Następnie itrakonazol 200 mg QD jako wtórna profilaktyka, dopóki ich liczba komórek CD4+ nie będzie wyższa niż 100Sells/mm3 przez co najmniej 6 miesięcy.

2. Schemat, dawkowanie i użycie terapii przeciwretrowirusowej: fumaran alafenamidowy bictegrabir/emtricytabina/tenofowir alafenamid (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD)
3. Czas terapii przeciwretrowirusowej: Wszyscy uczestnicy inicjują B/F/TAF w ciągu 1 tygodnia po rozpoczęciu terapii przeciwgrzybiczej

Kryteria włączenia

1. W wieku 18 lat i powyżej
2. Sztuka naiwna
3. HIV Pozytywne osoby
4. Potwierdzona talaromykoza zdiagnozowana przez hodowlę/mikroskopię

Kryteria wykluczenia

1. Ciąża lub kobiety w okresie laktacji;
2. Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (oceniane przez objawy kliniczne lub analizę płynu mózgowo -rdzeniowego);
3. Znana alergia na amb d/l-amb lub jednoczesne stosowanie leków znanych z interakcji z amb D/L-am;
4. Alanina aminotransferazy lub asparaginian poziomów aminotransferazy przekraczającej 400 U/L;
5. Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 500/mm3;
6. Prześwit kreatyniny poniżej 30 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcroft i Gault);
7. Współczysta diagnoza kryptokokowego zapalenia opon mózgowych;
8. Równoczesne leczenie ryfampicyną;
9. Wcześniejsze leczenie talaromykozy trwające ponad 48 godzin.

Pierwotnym punktem końcowym Głównym punktem końcowym jest odsetek uczestników, którzy osiągają rozdzielczość kliniczną w dniu 14.

Rozdzielczość kliniczna zdefiniowana jako rozdzielczość objawów/objawów przypisywanych do talaromykozy, takich jak gorączka i wysypka (temperatura poniżej 38 przez ponad 3 dni, poprawa wysypki) i sterylnych hodowli krwi, z wyjątkiem objawów, które mają trwać dłużej niż 14 dni po inicjowaniu leczenia: wątroba, splenosplenomegalia, Jaundice i uśpiona [11].

Wtórny punkt końcowy Wtórne punkty końcowe to: 1. Całkowite przeżycie, nieprawidłowości czynności nerek, niedokrwistość i nieprawidłowości czynności wątroby oraz kliniczne lub laboratoryjne zdarzenia niepożądane stopnia 3 lub wyższego na D14; 2. Czas do rozdzielczości klinicznej, zdefiniowany jako rozdzielczość objawów/objawów przypisywanych do talaromykozy, takich jak gorączka i wysypka (temperatura poniżej 38 przez dłuższe niż 3 dni, poprawa wysypki) i sterylne kultury krwi, z wyjątkiem objawów, które mają trwać dłużej niż 14 dni po rozpoczęciu leczenia; 3. Czas na osiągnięcie sterylnych hodowli krwi, wskaźnik klirensu grzybowego z krwi po 7 i 14 dniach w trakcie terapii indukcyjnej; 4. Ogólne przeżycie, supresja wirusowa HIV, liczba komórek T CD4+, zdarzenia niepożądane (w tym zespół zapalny rekonstytucji immunologicznej, tęczówka), trwałość ART i wyniki zgłaszane przez pacjenta w tygodniu 4, 12 i 24.

Uzasadnienie wielkości próby/analiza statystyczna z wykorzystaniem projektu nie dożywowości, zakładając, że oczekiwany odsetek korzystnej odpowiedzi jest równy 95% [11], wielkość próby 52 pacjentów na ramię zapewniłaby próbie 80% mocy w celu wykazania braku ingerencji alternatywnych ramion na lokalne wytyczne zalecane resztki, biorąc pod uwagę określony margines nieoprocentowany wynoszący 12% i 1 w dniu 0,025. Biorąc pod uwagę wskaźnik rezygnacji wynoszący 10%, wielkość próby na rękę obliczono dla 58 pacjentów, a całkowita wielkość próby dla badania wynosiła 116 pacjentów. Oprogramowanie statystyczne SA 9.4 lub wyższe zostanie wykorzystane do analizy w tym badaniu. Porównania między grupami danych sklasyfikowanych zostaną dokonane przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnej metody prawdopodobieństwa Fishera; Porównanie dwóch zestawów danych ciągłych zostanie przeprowadzone przy użyciu testu suma rankingu Wilcoxona lub testu t. Testy statystyczne będą dwustronnymi testami o poziomie istotności 0,05, jeśli nie określone inaczej.