Singolo ad alto dosaggio di amfotericina liposomiale B in combinazione con B/F/TAF per talaromicosi associata all'HIV/AIDS

Base scientifiche/razionale talaromicosi causata da Talaromyces Marneffei (TM) è un'infezione fungina altamente aggressiva osservata prevalentemente nelle persone che vivono con l'HIV (PLWH). Il tasso di mortalità per la talaromicosi non trattata varia dal 75%al 97%e in cui l'infezione non è controllata nel PLWH, il tasso di mortalità può avvicinarsi al 100%. La talamicosi è endemica nel sud-est asiatico e parti della Cina e dell'India, contribuendo a un onere significativo in queste aree [1]. Notabilmente, la talaromicosi è responsabile di un sesto dei ricoveri legati all'AIDS e presenta un alto tasso di mortalità. In Cina, circa il 99% delle infezioni da TM sono concentrate nella regione meridionale, dove è una delle principali cause delle morti associate all'AIDS. La gamma endemica di talaromicosi si è estesa oltre le regioni tradizionali nella Cina meridionale, nei paesi del sud -est asiatico e nell'India nord -orientale, che ora comprende 34 paesi e regioni in tutto il mondo. Il tasso di mortalità del caso per la talaromicosi non trattata rimane allarmante, tra il 75% e il 100% [1, 2].

La gestione antifungina della talaromicosi nel PLWH coinvolge tre fasi: induzione, consolidamento e mantenimento, con la fase di induzione di fondamentale importanza. Sulla base dei risultati dell'Itraconazolo contro l'anfotericina per gli studi sulla penicilliosi (IVAP) e gli studi osservazionali, le linee guida DHHS raccomandano l'anfotericina B per la terapia di induzione, con l'amfotericina liposomiale B (L-AMB) come agente preferito a causa del suo profilo di sicurezza superior e del risultato clinico favorevole [3]. Storicamente, le linee guida per il trattamento dell'AIDS cinese hanno raccomandato l'anfotericina B deossicolato (AMB D, 0,5-0,7 mg/kg/d) come terapia standard per la talaromicosi associata all'AIDS. Tuttavia, la nefrotossicità e gli effetti avversi, inclusi anemia ed elettroliti, i disturbi associati all'AMB D hanno provocato risultati terapeutici non ottimali [4, 5]. L-AMB ha dimostrato una ridotta tossicità, una maggiore sicurezza e un'emivita tissutale prolungata [2, 6]. Dopo la sua introduzione alla Cina nel giugno 2023, L-Amb (3-5mg/kg/d) è ora raccomandato nelle linee guida locali aggiornate per la talaromicosi associata all'HIV [7]. Tuttavia, data la disponibilità clinica relativamente recente di L-AMB, esperienza clinica e dati sul suo utilizzo nelle persone che vivono con l'HIV (PLWH) in Cina rimangono limitate.

L'uso di L-AMB ad alte dosi singolo è stato esplorato negli studi clinici per varie infezioni fungine [8, 9]. A causa della sua ridotta tossicità indotta da farmaci, dosi più elevate di L-AMB possono essere somministrate in modo sicuro [10]. Che ha approvato L-AMB ad alto dosaggio per il trattamento della meningite criptococcica basata sui risultati dello studio delle ambizioni [10]. Inoltre, uno studio di fase II che ha studiato l'istoplasmosi disseminata dell'HIV/AIDS ha mostrato che una terapia di induzione di un giorno con 10 mg/kg di L-AMB era sia sicura che efficace [6]. Nonostante questi risultati promettenti, questo approccio terapeutico non è stato ancora rigorosamente valutato nel contesto della talaromicosi associata all'HIV.

Il tempismo ottimale dell'inizio della terapia antiretrovirale (ART) per la talaromicosi associata all'HIV rimane incerto. Le linee guida DHHS raccomandano di iniziare l'arte 1 settimana dopo aver avviato la terapia di anfotericina B [3]. Bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarate (B/F/TAF) è un regime a singolo tablet raccomandato per la rapida iniziazione dell'arte (entro 7 giorni dalla diagnosi dell'HIV) in PLWH, che offre una potente soppressione virale e un profilo di sicurezza favorevole. Tuttavia, esiste una scarsità di dati sull'uso del regime nel PLWH con infezione opportunistica avanzata (OIS), inclusa la talaromicosi associata all'HIV.

Ipotesi che gli investigatori ipotizzano che un singolo regime ad alto dose di L-AMB (10 mg/kg) come terapia di induzione per la talaromicosi associata all'HIV non sia-interio alla somministrazione convenzionale di AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) in termini di efficacia ed è associata a un profilo di sicurezza imprevisto. In particolare, gli investigatori si aspettavano che i principali esiti clinici tra cui la percentuale di partecipanti che raggiungono la risoluzione clinica il giorno 14, il tasso di clearance fungina durante la fase di induzione, il tempo di remissione dei sintomi clinici e il tasso di mortalità dei pazienti sarà paragonabile a quelli osservati con la terapia ABMD convenzionale. Inoltre, gli investigatori anticipati una riduzione dell'incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore, definiti da criteri clinici o di laboratorio. Inoltre, gli investigatori propongono che in questa popolazione sia fattibile l'inizio rapido di B/F/TAF entro 7 giorni dalla terapia antifungina. Ciò può essere dimostrato osservando indicatori come il tasso di soppressione dell'HIV, la presenza e la progressione della sindrome infiammatoria della ricostituzione immunitaria (IRIS), la variazione mediana assoluta o percentuale dei valori di laboratorio (come la conta delle cellule T CD4) e gli esiti segnalati dal paziente (PRO).

Obiettivo primario Questo studio clinico multicentrico prospettico mira a confrontare l'efficacia e la sicurezza di una singola L-AMB ad alte dosi con terapia di induzione di prima linea raccomandata dalle linee guida (2 settimane di AMBD) per il trattamento della talaromicosi associata all'HIV. Lo studio cerca di fornire prove robuste e di alta qualità a supporto della raccomandazione delle linee guida di un'unica dose elevata di L-AMB per le persone con infezione da HIV con talaromicosi, mentre si convalidano e accumulano dati di efficacia e sicurezza di L-AMB nella popolazione cinese.

Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari includono la valutazione della fattibilità della rapida iniziazione di B/F/TAF entro 7 giorni dall'inizio della terapia antifungina. Lo studio mira a fornire prove di alta qualità a supporto delle raccomandazioni delle linee guida sulla rapida iniziazione di B/F/TAF nei pazienti con talaromicosi associati all'HIV, verificando al contempo la sua sicurezza e l'efficacia.

Metodi di progettazione e ricerca dello studio Questo è uno studio controllato randomizzato multicentrico. Questo studio intende valutare l'efficacia e la sicurezza della singola L-AMB ad alte dosi per la terapia di induzione per la talaromicosi associata all'HIV, rispetto al deossicolato di amfotericina B (AMBD) come raccomandato dalle linee guida locali.

I partecipanti idonei erano adulti infetti da HIV (18 anni) che avevano talaromicosi confermata dalla microscopia o dalla coltura. I partecipanti saranno reclutati in base a criteri predefiniti di inclusione ed esclusione. Dopo l'iscrizione, i partecipanti saranno assegnati in modo casuale 1: 1 in due gruppi per la terapia di induzione dopo il consenso informato: singolo gruppo L-AMB ad alto dosaggio (10 mg/kg dose endovenosa singola di L-AMB) e gruppo di controllo (anfotericina B di deossicolato (AMBD) a 0,5-0,7 mg/kg/d intraventosamente per 14 giorni come standard di livello locale) Tutti i partecipanti a entrambi i gruppi inizieranno la terapia di consolidamento entro 24 ore dal trattamento a induzione, sarà somministrato 200 mg di itraconazolo (o voriconazolo) Q12h per 10 settimane. Dopo la terapia di consolidamento, tutti i partecipanti prendono itraconazolo orale 200mg QD come profilassi secondaria fino a quando i loro conteggi di cellule CD4+ sono superiori a 100cells/mm3 per almeno 6 mesi. Per la terapia antiretrovirale, tutti i partecipanti inizieranno B/F/TAF QD entro 7 giorni dall'inizio della terapia antifungina.

Tutti i partecipanti saranno ricoverati in ospedale durante il periodo iniziale di 2 settimane del processo, durante il quale viene osservata direttamente la somministrazione di terapia. I pazienti saranno attentamente monitorati durante il primo periodo di degenza di 2 settimane e poi seguiti in cliniche ambulatoriali per 6 mesi. L'endpoint primario è la percentuale di partecipanti che raggiungono la risoluzione clinica il giorno 14, definito come risoluzione dei sintomi/segni attribuibili alla talaromicosi, come febbre ed eruzione cutanea (temperatura inferiore a 38 per più di 3 giorni, miglioramento dell'eruzione cutanea, di colture ematiche sterili. Gli endpoint secondari sono anche determinati il ​​giorno 14 e includevano la sopravvivenza globale, anomalie della funzione renale, anemia e anomalie della funzione epatica e eventi avversi clinici o definiti da laboratorio di grado 3 o superiore. La sopravvivenza globale, la soppressione virale dell'HIV, i conteggi delle cellule T CD4+, gli eventi avversi (inclusa la sindrome infiammatoria della ricostituzione immunitaria, l'iride), la persistenza dell'arte e gli esiti riportati dal paziente saranno valutati anche alla settimana 4, 12 e 24.

Ogni gruppo è composto da 58 partecipanti (116 in totale). I soggetti saranno reclutati in quattro centri clinici nella Cina meridionale, con allocazioni preliminari come segue: Centro clinico di sanità pubblica di Shanghai (22 casi), ospedale toracico di Guangxi Zhuang Regione autonoma (43 casi), ospedale epatobiliare di Fujian Mengchao (20 casi) e centro sanitario pubblico Guiyang (31 casi).

Numero di siti 4

Regime terapeutico

1. Regime, dosaggio e utilizzo dei farmaci terapeutici anti-talaromicosi:

   Gruppo sperimentale (singolo gruppo L-AMB ad alto dosaggio): 10 mg/kg Dose endovenosa singola di gruppo di controllo L-Amb: anfotetricoin B Deossycholato (AMBD) a 0,5-0,7 mg/kg/d per via endovenosa per 14 giorni a 24 giorni a 24 giorni per il trattamento con induzione. terapia. Successivamente, itraconazolo 200mg QD come profilassi secondaria fino a quando il loro numero di cellule CD4+ è superiore a 100cells/mm3 per almeno 6 mesi.

2. Regime, dosaggio e utilizzo della terapia antiretrovirale: bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarate (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, orale QD) per i partecipanti in entrambi i gruppi
3. Tempi di terapia antiretrovirale: tutti i partecipanti inizieranno B/F/TAF entro 1 settimana dall'inizio della terapia antifungina

Criteri di inclusione

1. Di età pari o superiore a 18 anni
2. Arte ingenuo
3. Individui sieropositivi
4. Talaromicosi confermata diagnosticata da coltura/microscopia

Criteri di esclusione

1. Donne in gravidanza o allattante;
2. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (valutato attraverso manifestazioni cliniche o analisi del liquido cerebrospinale);
3. Allergia nota a AMB D/L-AMB, o l'uso concomitante di farmaci noti per interagire con AMB D/L-AMB;
4. Alanina aminotransferasi o livelli di aspartato di aminotransferasi superiori a 400 U/L;
5. Conta di neutrofili assoluti al di sotto di 500/mm3;
6. Spazio di creatinina inferiore a 30 ml/min (calcolato usando l'equazione di Cockcroft e Gault);
7. Diagnosi concomitante di meningite criptococcica;
8. Trattamento concorrente con rifampicina;
9. Precedente trattamento per la talaromicosi della durata di oltre 48 ore.

Endpoint primario L'endpoint primario è la percentuale di partecipanti che raggiungono la risoluzione clinica il giorno 14.

Risoluzione clinica definita come risoluzione di sintomi/segni attribuibili alla talaromicosi, come febbre ed eruzione cutanea (temperatura inferiore a 38 per più di 3 giorni, miglioramento dell'eruzione cutanea) e emocolture sterili, ad eccezione di manifestazioni che dovrebbero durare più di 14 giorni dopo l'iniziazione del trattamento: epatosplenomegalygalygalygalygaly, ittero e pagine [11].

Endpoint secondario Gli endpoint secondari sono: 1. Sopravvivenza globale, anomalie della funzione renale, anemia e anomalie della funzione epatica e eventi avversi clinici o definiti da laboratorio di grado 3 o superiore su D14; 2.Il tempo per la risoluzione clinica, definita come risoluzione di sintomi/segni attribuibili alla talaromicosi, come febbre ed eruzione cutanea (temperatura inferiore a 38 per più di 3 giorni, miglioramento dell'eruzione cutanea) e emocolture sterili, ad eccezione delle manifestazioni che dovrebbero durare più di 14 giorni dopo l'inizio del trattamento; 3. Il tempo per ottenere emocolture sterili, il tasso di clearance fungina dal sangue a 7 e 14 giorni nel corso della terapia di induzione; 4. Sopravvivenza globale, soppressione virale dell'HIV, conta delle cellule T CD4, eventi avversi (compresa la sindrome infiammatoria di ricostituzione immunitaria, IRIS), persistenza artistica e esiti segnalati dal paziente alla settimana 4, 12 e 24.

Giustificazione delle dimensioni del campione/analisi statistica utilizzando un design di non-feriorità, supponendo che una percentuale prevista di risposta favorevole sia pari al 95% [11], una dimensione del campione di 52 soggetti per braccio fornirebbe alla sperimentazione l'80% del potere per mostrare la non-inferiorità delle armi alternative alla linea guida locale raccomandata dal regime di linee guida locale. Considerando un tasso di abbandono del 10%, la dimensione del campione per braccio è stata calcolata a 58 pazienti e la dimensione totale del campione per lo studio era di 116 pazienti. Software statistico SAS 9.4 o superiore verrà utilizzato per l'analisi in questo studio. I confronti tra gruppi di dati classificati verranno effettuati utilizzando il test chi-quadro o il metodo di probabilità esatto di Fisher; Il confronto tra due set di dati continui verrà eseguito utilizzando il test di somma di rango di Wilcoxon o il test t. I test statistici saranno test su due lati con un livello di significatività di 0,05 se non altrimenti specificato.