HIV/AIDS 관련 탈라로 마이시스에 대한 B/F/TAF와 함께 단일 고용량 리포좀 암포 테리 신 B

Talaromyces Marneffei (TM)로 인한 과학적 기반/이론적 근거 talaromycosis는 HIV (PLWH)에 사는 사람들에서 주로 관찰되는 매우 공격적인 곰팡이 감염입니다. 처리되지 않은 탈라로 마이시 시스의 사망률은 75%에서 97%이며, 감염이 PLWH에서 통제되지 않은 경우 사망률은 100%에 접근 할 수 있습니다. 탈라로 마이시스는 동남아시아와 중국과 인도의 일부에서 풍토병으로,이 지역의 상당한 부담에 기여한다 [1]. 물론, Talaromycosis는 AIDS 관련 입원의 1/6을 담당하며 사망률이 높습니다. 중국에서는 TM 감염의 약 99%가 남부 지역에 집중되어 AIDS 관련 사망의 주요 원인 중 하나입니다. Talaromycosis의 발병 범위는 중국 남부, 동남아시아 국가 및 인도 북동부의 전통적인 지역을 넘어 전 세계 34 개국과 지역을 포함하고 있습니다. 처리되지 않은 탈라로 마이시스의 사례 사망률은 75%에서 100% 사이에 놀라 울 정도로 높습니다 [1, 2].

PLWH에서 탈라로 마이시스의 항진균 관리는 유도, 통합 및 유지 보수의 세 단계를 포함하며, 유도 단계는 가장 중요합니다. Penicilliosis (IVAP) 연구 및 관찰 연구에 대한 Itraconazole 대 암포 테리 린브의 발견에 기초하여, DHHS 지침은 유도 요법을 위해 암포 테리 신 B를 권장하며, 우수한 안전성 프로파일 및 유리한 임상 결과로 인한 리포좀 암포 테리 신 B (L-AMB)를 권장한다 [3]. 역사적으로, 중국 AIDS 치료 지침은 암포테리신 B 데 옥시 콜레이트 (AMB D, 0.5-0.7mg/kg/d)를 권장했습니다. AIDS 관련 탈라로 마이시 시스에 대한 표준 요법으로. 그러나, AMB D와 관련된 빈혈 및 전해질 장애를 포함한 신 독성 및 부작용은 차선의 치료 결과를 초래 하였다 [4, 5]. L-AMB는 독성 감소, 안전성 향상 및 장기 조직 반감기를 보여 주었다 [2, 6]. 2023 년 6 월 중국에 소개 된 후, HIV 관련 탈라로 마이시 시스에 대한 업데이트 된 지역 가이드 라인에서 L-AMB (3-5mg/kg/d)가 권장됩니다 [7]. 그럼에도 불구하고, L-AMB의 비교적 최근 임상 가용성, 중국의 HIV (PLWH)에 사는 사람들의 사용에 대한 임상 경험 및 데이터는 제한적입니다.

단일 고용량 L-AMB의 사용은 다양한 곰팡이 감염에 대한 임상 시험에서 탐구되었다 [8, 9]. 약물-유도 독성 감소로 인해 더 높은 용량의 L-AMB를 안전하게 투여 할 수있다 [10]. 야망 연구의 발견에 근거한 암호 구균 수막염 치료를 위해 단일 고용량 L-AMB를 승인 한 사람 [10]. 또한, HIV/AIDS 관련 보급 유산 된 histoplasmosis를 조사하는 II 상 시험은 10 mg/kg L-AMB를 가진 1 일 유도 요법이 안전하고 효과적임을 보여 주었다 [6]. 이러한 유망한 발견에도 불구하고,이 치료 적 접근법은 HIV 관련 탈라로 마이시 아시스의 맥락에서 아직 엄격하게 평가되지 않았다.

HIV 관련 탈라로 마이시스에 대한 항 레트로 바이러스 요법 (ART)의 시작시기는 확실하지 않다. DHHS 지침은 암포 테리 신 B 요법을 시작한 지 1 주일 후 예술을 시작하는 것이 좋습니다 [3]. Bictegravir/emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate (B/F/TAF)는 PLWH에서 ART의 빠른 시작 (HIV 진단 후 7 일 이내)에 권장되는 단일 테블릿 요법이며, 강력한 바이러스 억제 및 유리한 안전 프로파일을 제공합니다. 그러나 HIV 관련 탈라로 마이시 시스를 포함하여 진행된 기회 감염 (OIS)을 갖는 PLWH에서 요법의 사용에 관한 데이터가 부족하다.

가설 연구자들은 HIV- 관련 탈라로 마이 시아 시스에 대한 유도 요법으로서 L-AMB (10 mg/kg)의 단일 고용량 요법이 전통적인 AMBD (0.5-0.7mg/kg/d)의 효과에 비해 효과가 없으며 개선 된 안전성 프로파일과 관련이 있다고 가정한다. 구체적으로, 연구자들은 14 일째 임상 해상도를 달성하는 참가자의 비율, 유도 단계에서의 곰팡이 제거율, 임상 증상 완화 시간 및 환자의 사망률은 기존의 AMBD 요법과 비교할 수있을 것으로 예상했다. 또한, 연구자들은 임상 또는 실험실 기준에 의해 정의 된 3 등급 이상의 부작용의 발생률 감소를 예상합니다. 또한, 연구자들은이 집단에서 항진균 요법 후 7 일 이내에 B/F/TAF의 신속한 시작이 가능하다고 제안한다. 이것은 HIV 억제율, 면역 재구성 염증 증후군 (IRIS)의 발생 및 진행 및 진행과 같은 지표, 실험실 값 (예 : CD4 T 세포 수) 및 환자보고 결과 (PROS)의 절대 중앙값 또는 백분율 변화와 같은 지표를 관찰함으로써 입증 될 수있다.

일차 목표이 전향 적 다기관 임상 연구는 HIV 관련 탈라로 마이시 시스의 치료를위한 단일 고용량 L-AMB의 효능과 안전성을 지침 권장 1 차 유도 요법 (2 주간의 AMBD)과 비교하는 것을 목표로한다. 이 연구는 탈라로 마이시 시스를 가진 HIV에 감염된 개인을위한 단일 고용량의 L-AMB에 대한 지침 권고를 뒷받침하기 위해 강력하고 고품질의 증거를 제공하고자하며, 중국 인구에서 L-AMB의 효능 및 안전성 데이터를 검증하고 축적합니다.

2 차 목표 2 차 목표는 항진균제 치료 개시 후 7 일 이내에 B/F/TAF의 신속한 시작 가능성을 평가하는 것입니다. 이 연구는 HIV 관련 탈라로 마이시 시스 환자에서 B/F/TAF의 신속한 시작에 대한 지침 권장 사항을 뒷받침하는 고품질 증거를 제공하는 것을 목표로하며, 안전성과 효능을 검증합니다.

연구 설계 및 연구 방법 이것은 다중 센터 무작위 대조 시험입니다. 이 시험은 지역 가이드 라인에 의해 권장되는 암포 테리 신 B 데 옥시 콜레이트 (AMBD)와 비교하여 HIV- 관련 탈라로 마이시 시스에 대한 유도 요법에 대한 단일 고용량 L-AMB의 효능 및 안전성을 평가할 계획이다.

적격 참가자는 HIV에 감염된 성인 (18 세)으로 현미경 또는 배양에 의해 확인 된 탈라로 마이 시아증을 받았습니다. 참가자는 사전 정의 된 포함 및 제외 기준에 따라 채용됩니다. 등록 후, 참가자는 사전 동의 후 유도 요법을 위해 두 그룹에 무작위로 할당됩니다. 두 그룹의 참가자는 유도 처리 후 24 시간 이내에 통합 요법을 시작할 것입니다. 200mg Itraconazole (또는 Voriconazole) Q12H는 10 주 동안 제공됩니다. 통합 요법 후, 모든 참가자는 CD4+ 세포 수가 6 개월 이상 100cells/mm3보다 높을 때까지 2 차 예방으로 구강 Itraconazole 200mg QD를 복용합니다. 항 레트로 바이러스 요법의 경우, 모든 참가자는 항진균 요법을 시작한 후 7 일 이내에 B/F/TAF QD를 시작합니다.

모든 참가자는 시험의 초기 2 주 동안 입원하며,이 기간 동안 치료의 투여가 직접 관찰됩니다. 환자는 첫 2 주 입원 환자 기간 동안 면밀히 모니터링 한 다음 6 개월 동안 외래 환자 클리닉에서 추적합니다. 1 차 종점은 14 일째 임상 분해능을 달성하는 참가자의 비율로, 열과 발진과 같은 탈라로 마이 시스 (38 일 미만의 온도, 발진의 개선) 및 멸균 혈액 배양 및 치료 후 14 일 이상 지속될 것으로 예상되는 증상을 제외하고는 열과 발진 (38 일 이상 38 세 미만) 및 멸균 혈액 배양과 같은 증상/징후의 해결으로 정의 된 참가자의 비율입니다. 2 차 종점은 또한 14 일째에 결정되며 전체 생존, 신장 기능 이상, 빈혈 및 간 기능 이상 및 3 등급 이상의 임상 또는 실험실 정의 부작용이 포함됩니다. 전반적인 생존, HIV 바이러스 억제, CD4+ T- 세포 수, 부작용 (면역 재구성 염증 증후군, IRIS 포함), ART 지속성 및 환자보고 결과도 4 주, 12 및 24 주에 평가 될 것입니다.

각 그룹은 58 명의 참가자 (총 116 명)로 구성됩니다. 대상은 중국 남부의 4 개의 임상 센터에서 모집 될 것이며, 상하이 공중 보건 임상 센터 (22 건), 광시 Zhuang 자율 지역 (43 건), 후지안 멘 차오 간 병원 (20 건) 및 기오 앙 퍼블리 센터 (31).

사이트 수 4

치료 요법

1. 항-탈라 마이코 시스 치료제의 요법, 복용량 및 사용 :

   실험 그룹 (단일 고용량 L-AMB 그룹) : 10 mg/kg의 L-AMB 대조군 그룹의 단일 정맥 내 용량 : 유도 치료 후 14 일 내에 0.5-0.7 mg/kg/d/d의 암포 테리 신 B 데 옥시 콜레이트 (AMBD)에서 모든 참가자는 200mg Itraconazole (또는 Voriconozole) Q12H를 위해 시작됩니다. 치료. 그 후, CD4+ 세포 수가 최소 6 개월 동안 100cells/mm3보다 높을 때까지 2 차 예방으로서 Itraconazole 200mg qd.

2. 항 레트로 바이러스 요법의 요법, 복용량 및 사용 : Bictegravir/emtricticabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate (BIC/FTC/TAF : 50 mg/200 mg/25 mg, QD 구강) 두 그룹 참가자.
3. 항 레트로 바이러스 요법의시기 : 모든 참가자는 항진균제 치료 개시 후 1 주일 이내에 B/F/TAF를 시작합니다.

포함 기준

1. 18 세 이상
2. 예술 순진한
3. HIV 긍정적 인 개인
4. 배양/현미경에 의해 진단 된 Talaromycosis를 확인했습니다

제외 기준

1. 임신 또는 수유 여성;
2. 중추 신경계 관련 (임상 증상 또는 뇌척수액 분석을 통해 평가);
3. AMB D/L-AMB에 대한 알려진 알레르기 또는 AMB D/L-AMB와 상호 작용하는 것으로 알려진 약물의 동반 사용;
4. 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 또는 아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 수준은 400 U/L을 초과하고;
5. 500/mm3 미만의 절대 호중구 수;
6. 크레아티닌 클리어런스 30 ml/분 미만 (Cockcroft 및 Gault 방정식을 사용하여 계산);
7. 암호화 구균 수막염의 동시 진단;
8. 리팜피신으로 동시 처리;
9. 48 시간 이상 지속되는 탈라로 마이시스에 대한 이전 치료.

1 차 종점 1 차 종말점은 14 일에 임상 해상도를 달성하는 참가자의 비율입니다.

임상 분해능은 치료 개시 후 14 일 이상 지속될 것으로 예상되는 열과 발진 (3 일 이상 38 세 미만, 발진 개선) 및 멸균 혈액 배양과 같은 탈라로 마이 시아 증에 기인 한 증상/징후의 해결으로 정의되었습니다.

2 차 종점 2 차 종점은 1. 전체 생존, 신장 기능 이상, 빈혈 및 간 기능 이상 및 D14에서 3 등급의 임상 또는 실험실 정의 부작용; 2. 치료 개시 후 14 일 이상 마지막으로 예상되는 증상을 제외하고 열 및 발진 (38 일 이상 38 미만, 발진 개선) 및 멸균 혈액 배양과 같은 탈라로 마이시 시스 (예 : 열과 발진)와 같은 증상/징후의 해결으로 정의 된 임상 해상도 시간; 3. 멸균 혈액 배양을 달성하기위한 시간, 유도 요법 과정에서 7 일 및 14 일에 혈액으로부터의 곰팡이 제거율; 4. 전체 생존, HIV 바이러스 억제, CD4+ T- 세포 수, 부작용 (면역 재구성 염증 증후군, IRIS 포함), 4 주, 12 주 및 24 주차의 예술 지속성 및 환자보고 결과.

비열 등성 설계를 사용한 표본 크기 정당화/통계 분석, 유리한 응답의 예상 비율이 95%와 같다고 가정 할 때, ARM 당 52 명의 피험자의 표본 크기는 12% 및 1-Side의 지정된 비개리 마진에 대한 대안적인 암의 비 회비를 나타내는 80%의 전력을 제공 할 것입니다. 탈락률 10%를 고려할 때, ARM 당 표본 크기는 58 명의 환자에게 계산되었고, 연구의 총 표본 크기는 116 명의 환자였습니다. 통계 소프트웨어 SAS 9.4 이상 이이 연구에서 분석에 사용됩니다. 분류 된 데이터 그룹 간의 비교는 카이-제곱 테스트 또는 Fisher 정확한 확률 방법을 사용하여 이루어질 것입니다. 두 세트의 연속 데이터를 비교하는 것은 Wilcoxon Rank Sum Test 또는 T Test를 사용하여 수행됩니다. 통계 테스트는 달리 지정되지 않은 경우 유의 수준이 0.05 인 양면 테스트입니다.