Yhden suuren annoksen liposomaalista amfoterisiini B: tä yhdessä B/F/TAF: n kanssa HIV/AIDS-assosioituneelle talaromikoosille

Talaromyces Marneffei (TM): n aiheuttama tieteellinen perusta/perusaromomikoosi on erittäin aggressiivinen sieni -infektio, jota havaitaan pääasiassa HIV: llä (PLWH) elävissä ihmisissä. Käsittelemättömän talaromikoosin kuolleisuus vaihtelee 75%: sta 97%: iin, ja jos infektiota ei ole hallitsematon PLWH: ssa, kuolemantapaus voi lähestyä 100%. Talaromykoosi on endeeminen Kaakkois-Aasiassa ja Kiinan ja Intian osissa, mikä edistää merkittävää taakkaa näillä alueilla [1]. Huomaatoisesti Talaromycosis on vastuussa kuudesosasta aids-aiheisiin sairaalahoitoon ja sillä on korkea kuolleisuus. Kiinassa noin 99% TM-infektioista on keskittynyt eteläiseen alueelle, missä se on yksi aidsin aiheuttamien kuolemien johtavista syistä. Talaromikoosin endeeminen valikoima on laajentunut perinteisten alueiden ulkopuolelle Etelä -Kiinassa, Kaakkois -Aasian maissa ja Koillis -Intiassa, joka kattaa nyt 34 maata ja aluetta ympäri maailmaa. Käsittelemättömän talaromikoosin kuolemantapaus on edelleen huolestuttavan korkea, välillä 75% - 100% [1, 2].

Talaromykoosin vastainen hallinta PLWH: ssa sisältää kolme vaihetta: induktio, konsolidointi ja ylläpito, induktiovaiheessa on ensiarvoisen tärkeää. Perustuen itrakonatsolin verrattuna amfotericinB: stä penisillioositutkimuksiin (IVAP) ja havainnollisiin tutkimuksiin, DHHS-ohjeissa suositellaan amfoterisiiniä B induktiohoitoa varten, liposomaalisten amfoterisiinin B (L-AMB) kanssa edullisena aineena sen ylemmän turvallisuusprofiilin ja suotuisan kliinisen tuloksen vuoksi [3]. Historiallisesti Kiinan aids-hoito-ohjeissa on suositeltavaa amfoterisiini B deoxycholaattia (Amb D, 0,5-0,7 mg/kg/d) AIDS-assosioituneen talaromikoosin vakiohoitona. Nefrotoksisuus ja haittavaikutukset, mukaan lukien anemia ja elektrolyyttihäiriöt, liittyvät kuitenkin AmB D: hen, ovat johtaneet epäoptimaalisiin terapeuttisiin tuloksiin [4, 5]. L-AMB on osoittanut vähentyneen toksisuuden, parantuneen turvallisuuden ja pitkittyneen kudoksen puoliintumisajan [2, 6]. Sen jälkeen kun se on tullut Kiinaan kesäkuussa 2023, L-AMB: tä (3-5 mg/kg/d) suositellaan nyt päivitetyissä paikallisissa ohjeissa HIV: hen liittyvälle talaromikoosille [7]. Siitä huolimatta, että L-AMB: n suhteellisen viimeaikainen kliininen saatavuus, kliininen kokemus ja tiedot sen käytöstä Kiinassa asuvilla ihmisillä on edelleen rajoitettu.

Yhden suuren annoksen L-AMB: n käyttöä on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa erilaisille sieni-infektioille [8, 9]. Sen vähentyneen lääkkeen aiheuttaman toksisuuden vuoksi suurempia L-AMB-annoksia voidaan antaa turvallisesti [10]. Joka on tukenut yhden suuriannoksisen L-AMB: n kryptokokin meningiitin hoitoon kunnianhimoisen tutkimuksen havaintojen perusteella [10]. Lisäksi vaiheen II tutkimuksessa, jossa tutkittiin HIV/AIDS-assosioitunutta leviävää histoplasmoosia, osoitti, että yhden päivän induktiohoito 10 mg/kg L-AMB oli sekä turvallinen että tehokas [6]. Näistä lupaavista havainnoista huolimatta tätä terapeuttista lähestymistapaa ei ole vielä arvioitu tiukasti HIV: hen liittyvän talaromikoosin yhteydessä.

Antiretrovirushoidon (ART) aloittamisen optimaalinen ajoitus HIV: hen liittyvälle talaromikoosille on edelleen epävarma. DHHS -ohjeet suosittelevat ART: n aloittamista 1 viikossa amfoterisiini -B -hoidon aloittamisen jälkeen [3]. Bistigraviiri/emtrikitabiini/tenofoviirialafenamidifumaraatti (B/F/TAF) on yhden tablet-ohjelma, jota suositellaan taiteen nopeaan aloittamiseen (7 päivän kuluessa HIV-diagnoosista) PLWH: ssa, joka tarjoaa voimakkaan viruksen tukahduttamisen ja suotuisan turvallisuusprofiilin. PLWH: ssa edistyneen opportunistisen infektion (OIS), mukaan lukien HIV-assosioitunut talaromikoosi, on kuitenkin vähän tietoja PLWH: ssa.

Hypoteesi tutkijat hypoteesoivat, että yksi L-AMB: n (10 mg/kg) yksi korkea annosohjelma HIV: hen liittyvän talaromikoosin induktiohoidona ei ole entistä AMBD: n tavanomaisen antamisen (0,5-0,7 mg/kg/d) tehokkuuden suhteen ja liittyy parantuneeseen turvallisuusprofiiliin. Erityisesti tutkijat odottivat, että tärkeimmät kliiniset tulokset, mukaan lukien osallistujien osuus, jotka saavuttavat kliinisen ratkaisun päivänä 14, sienen puhdistuman määrä induktiovaiheen aikana, aika kliiniseen oireiden remissioon ja potilaiden kuolleisuusaste on verrattavissa tavanomaisella ambd -hoidolla havaittuihin. Lisäksi tutkijat ennakoivat vähentyneen asteen 3 tai enemmän haittavaikutuksia, jotka on määritelty kliinisillä tai laboratoriokriteereillä. Lisäksi tutkijat ehdottavat, että B/F/TAF: n nopea aloittaminen 7 päivän kuluessa sienilähoidosta on mahdollista tässä populaatiossa. Tämä voidaan osoittaa tarkkailemalla indikaattoreita, kuten HIV: n tukahduttamisaste, immuunijärjestelmän palauttamisoireyhtymän (IRIS), absoluuttinen mediaani tai laboratorioarvojen (kuten CD4 T-solujen määrät) sekä potilaan ilmoittamien tulosten (PROD) (PROD) (IRIS), eteneminen.

Ensisijainen tavoite Tämän mahdollisen monikeskuksen kliinisen tutkimuksen tavoitteena on verrata yhden suuriannoksisen L-AMB: n tehokkuutta ja turvallisuutta ohjeiden mukaisesti, joka on suosittu ensisijainen induktioterapia (2 viikkoa AMBD) HIV: hen liittyvän talaromikoosin hoitoon. Tutkimuksella pyritään tarjoamaan vankkaa, korkealaatuista näyttöä yhden korkean annoksen L-AMB: n ohjesuosituksen tukemiseksi HIV-tartunnan saaneiden talaromikoosin henkilöille, kun taas L-AMB: n tehokkuus- ja turvallisuustiedot validoivat ja keräävät Kiinan väestössä.

Toissijaiset tavoitteet Toissijaiset tavoitteet sisältävät B/F/TAF: n nopean aloittamisen toteutettavuuden arvioinnin 7 päivän kuluessa sienilähoidon vastaisen hoidon aloittamisen jälkeen. Tutkimuksen tavoitteena on tarjota korkealaatuista näyttöä ohjesuositusten tukemiseksi B/F/TAF: n nopeasta aloittamisesta HIV-assosioituneilla talaromykoosipotilailla varmentamalla sen turvallisuutta ja tehokkuutta.

Tutkimuksen suunnittelu- ja tutkimusmenetelmät Tämä on monikeskus satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida yhden suuren annoksen L-AMB: n tehokkuutta ja turvallisuutta induktiohoidossa HIV-assosioituneen talaromykoosin suhteen verrattuna amfoterisiini B deoxycholaattiin (AMBD), kuten paikalliset ohjeet suosittelevat.

Tukikelpoiset osallistujat olivat HIV-tartunnan saaneita aikuisia (18-vuotiaita), joilla oli talaromikoosi, joka vahvisti joko mikroskopialla tai viljelmällä. Osallistujat rekrytoidaan ennalta määritettyjen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Ilmoittautumisen jälkeen osallistujat on osoitettu satunnaisesti kahteen ryhmään induktiohoitoa varten tietoisen suostumuksen jälkeen: Yhden suuren annoksen L-AMB-ryhmä (10 mg/kg yksi laskimonsisäinen annos L-AMB) ja kontrolliryhmä (amfotericin B deoxycholate (AMBD) 0,5-0,7 mg/kg/DeVensfery -sovelluksen mukaisesti. Kaikki molempien ryhmien osallistujat aloittavat konsolidointihoidon 24 tunnin sisällä induktiohoidosta, 200 mg: n itrakonatsoli (tai vorikonatsoli) Q12H annetaan 10 viikon ajan. Yhdistämishoidon jälkeen kaikki osallistujat ottavat oraalisen itrakonatsolin 200 mg QD: n sekundaarisena ennaltaehkäisuna, kunnes niiden CD4+ -solumäärät ovat yli 100 solua/mm3 vähintään 6 kuukauden ajan. Antiretrovirushoitoa varten kaikki osallistujat alkavat b/f/taf QD 7 päivän kuluessa sienilääkehoidon aloittamisesta.

Kaikki osallistujat sairaalahoidossa suoritetaan ensimmäisen 2 viikon ajanjakson aikana, jonka aikana hoidon antamista havaitaan suoraan. Potilaita seurataan tiiviisti ensimmäisen 2 viikon sairaalajakson aikana ja seurataan sitten avohoidon klinikoilla 6 kuukauden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma on osallistujien, jotka saavuttavat kliinisen ratkaisun päivänä 14, jotka määritellään talaromykoosista johtuvien oireiden/merkintöjen, kuten kuume ja ihottuma (lämpötila alle 38 yli 3 päivän ajan, ihottuman parantaminen) ja steriileihin veriviljelmiin, lukuun ottamatta ilmenemismuotoja, joiden odotetaan kestävän yli 14 päivää hoidon aloituksen jälkeen: Hepatosplainomia. Toissijaiset päätepisteet määritetään myös päivänä 14 ja niihin sisältyy yleinen eloonjääminen, munuaisten toiminnan poikkeavuudet, anemia ja maksan toiminnan poikkeavuudet ja kliiniset tai laboratorion määrittelemät haittavaikutukset, jotka ovat 3 tai korkeampia. Yleinen eloonjääminen, HIV-viruksen tukahduttaminen, CD4+ T-solujen määrät, haittavaikutukset (mukaan lukien immuunijärjestelmän palautumisen tulehduksellinen oireyhtymä, IRIS), taiteen pysyvyys ja potilaan ilmoittamat tulokset arvioidaan myös viikolla 4, 12 ja 24.

Jokainen ryhmä koostuu 58 osallistujasta (yhteensä 116). Koehenkilöt rekrytoidaan neljään Etelä -Kiinan kliiniseen keskukseen, ja sillä on alustavat allokaatiot seuraavasti: Shanghain kansanterveyden kliininen keskus (22 tapausta), Guangxi Zhuangin autonomisen alueen (43 tapausta), Fujian Mengchao Hepatobiliaary -sairaalan (20 tapausta) ja Guiyangin julkisen terveydenhuollon (31 tapausta).

Sivustojen lukumäärä 4

Hoito -ohjelma

1. Talaromikoosin vastaisen lääkkeiden hoito, annos ja käyttö:

   Kokeellinen ryhmä (yhden suuren annoksen L-AMB-ryhmä): 10 mg/kg yksittäinen L-AMB-kontrolliryhmän laskimonsisäinen annos: amfoterisiini B deoxycholaatt (AMBD) 0,5-0,7 mg/kg/päiväsisäisesti laskimonsisäisesti 24 tunnin ajan induktiokäsittelyn jälkeen, kaikki osallistujat alkavat 200 mg itraconatsolia (tai Voriconatsole). Hoito. Sen jälkeen itrakonatsoli 200 mg QD sekundaarisena ennaltaehkäisuna, kunnes niiden CD4+ -solumäärät ovat yli 100 solua/mm3 vähintään 6 kuukauden ajan.

2. Hoito, antiretrovirushoidon annos ja käyttö: bistigraviiri/emtrikitabiini/tenofoviirialafenamidifumaraatti (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD Oral) osallistujille molemmille ryhmille
3. Antiretrovirushoidon ajoitus: Kaikki osallistujat käynnistävät B/F/TAF: n yhden viikon kuluessa sienilääkehoidon aloittamisen jälkeen

Osallisuuskriteerit

1. Vähintään 18 -vuotias
2. Taiteen naiivi
3. HIV -positiiviset yksilöt
4. Vahvistettu talaromikoosi, joka on diagnosoitu viljelmällä/mikroskopialla

Syrjäytymiskriteerit

1. Raskaus tai imettävät naiset;
2. Keskushermoston osallistuminen (arvioidaan joko kliinisten oireiden tai aivo -selkäydinnesteen analyysin avulla);
3. Tunnettu allergia Amb D/L-AMB: lle tai samanaikaisesti lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan vuorovaikutuksessa Amb D/L-AMB: n kanssa;
4. Alaniini -aminotransferaasi- tai aspartaatin aminotransferaasitasot, jotka ylittävät 400 U/L;
5. Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 500/mm3;
6. Kreatiniinipuhde alle 30 ml/min (laskettuna käyttämällä Cockcroft- ja Gault -yhtälöä);
7. Kryptokokin meningiitin samanaikainen diagnoosi;
8. Samanaikainen rifampisiinin hoito;
9. Aikaisempi yli 48 tuntia kestävän talaromikoosin hoito.

Ensisijainen päätepiste Ensisijainen päätetapahtuma on osallistujien osuus, jotka saavuttavat kliinisen ratkaisun päivänä 14.

Talaromykoosille, kuten kuume ja ihottuma (lämpötila alle 38 yli 3 päivän ajan, ihottuman parantaminen) ja steriilien veriviljelmien, lukuun ottamatta ilmenemismuotoja, joiden odotetaan kestävän yli 14 päivää hoidon aloittamisen jälkeen: Hepatosplenomegalian, kyydyn ja panyttopenian aloittamisen jälkeen ".

Toissijainen päätepiste Toissijaiset päätepisteet ovat: 1. yleinen eloonjääminen, munuaisten toiminnan poikkeavuudet, anemia ja maksan toiminnan poikkeavuudet ja kliiniset tai laboratorion määrittämät haittavaikutukset, jotka ovat 3 tai korkeampia D14: llä; 2.Kliiniseen resoluutioon aika, joka on määritelty talaromykoosista johtuvien oireiden/oireiden ratkaisemiseksi, kuten kuume ja ihottuma (lämpötila alle 38 yli 3 päivän ajan, ihottuman parantaminen) ja steriilien veriviljelmien lukuun ottamatta ilmenemismuotoja, joiden odotetaan kestävän yli 14 päivän ajan hoidon aloittamisen jälkeen; 3. Aika steriilien veriviljelmien saavuttamiseksi, sienen puhdistuman nopeus 7 ja 14 päivässä induktiohoidon aikana; 4. Yleinen eloonjääminen, HIV-viruksen tukahduttaminen, CD4+ T-solujen lukumäärä, haittavaikutukset (mukaan lukien immuunijärjestelmän palauttaminen tulehduksellinen oireyhtymä, IRIS), taiteen pysyvyys ja potilaan ilmoittamat tulokset viikolla 4, 12 ja 24.

Näytteen koko perustelut/tilastollinen analyysi käyttämällä ei-ala-arvoisuuden suunnittelua, olettaen, että suotuisan vasteen odotetaan olevan 95%: iin [11], 52 henkilöä kohden otoskoko tarjoaisi kokeilun 80%: lla tehosta, joka osoittaa vaihtoehtoisten aseiden ei-ala-arvoisuutta paikalliselle ohjeelle, joka on suositeltavaa regimeniä, joka on annettu tietyllä puolella olevalla puolella ja 1-puolella olevalla puolella. Kun otetaan huomioon 10%: n pudotusaste, näytteen koko käsivarresta laskettiin 58 potilaalle ja tutkimuksen kokonaiskoko oli 116 potilasta. Tilastollista ohjelmistoa SAS 9.4 tai sitä enemmän käytetään analyysiin tässä tutkimuksessa. Vertailut luokiteltujen tietojen ryhmien välillä tehdään käyttämällä chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa todennäköisyysmenetelmää; Kahden jatkuvan datajoukon vertailu suoritetaan käyttämällä Wilcoxon Rank Sum -testiä tai t -testiä. Tilastolliset testit ovat kaksipuolisia testejä, joiden merkitsevyystaso on 0,05, ellei muuten määritetä.