Dosis altas individuales de anfotericina B liposomal en combinación con B/F/TAF para la talaromicosis asociada al VIH/SIDA

La base científica/talaromicosis de justificación causada por Talaromyces marneffei (TM) es una infección fúngica altamente agresiva observada predominantemente en personas que viven con VIH (PLWH). La tasa de mortalidad para la talaromicosis no tratada varía del 75%al 97%, y donde la infección no está controlada en PLWH, la tasa de mortalidad puede acercarse al 100%. La talaromicosis es endémica en el sudeste asiático y partes de China e India, lo que contribuye a una carga significativa en estas áreas [1]. Notalmente, la talaromicosis es responsable de una sexta parte de las hospitalizaciones relacionadas con el SIDA y exhibe una alta tasa de mortalidad. En China, aproximadamente el 99% de las infecciones de TM se concentran en la región sur, donde es una de las principales causas de muertes asociadas al SIDA. La gama endémica de la talaromicosis se ha expandido más allá de las regiones tradicionales en el sur de China, los países del sudeste asiático y el noreste de la India, que ahora abarca 34 países y regiones en todo el mundo. La tasa de mortalidad del caso para la talaromicosis no tratada sigue siendo alarmantemente alta, entre el 75% y el 100% [1, 2].

El manejo antifúngico de la talaromicosis en PLWH implica tres fases: inducción, consolidación y mantenimiento, con la fase de inducción de suma importancia. Según los hallazgos de los estudios de itraconazol versus anfotericinb para la peniciliosis (IVAP) y los estudios de observación, las directrices del DHHS recomiendan anfotericina B para la terapia de inducción, con anfotericina B liposomal (L-AMB) como el agente preferido debido a su perfil de seguridad superior y un resultado clínico favorable [3]. Históricamente, las pautas de tratamiento con SIDA china han recomendado la anfotericina B de desoxicolato (Amb D, 0.5-0.7mg/kg/d) como la terapia estándar para la talaromicosis asociada al SIDA. Sin embargo, la nefrotoxicidad y los efectos adversos, incluidas las perturbaciones de anemia y electrolitos asociados con Amb D, han resultado en resultados terapéuticos subóptimos [4, 5]. L-AMB ha demostrado una toxicidad reducida, una mayor seguridad y vida media prolongada del tejido [2, 6]. Tras su introducción a China en junio de 2023, L-ABB (3-5 mg/kg/d) ahora se recomienda en pautas locales actualizadas para la talaromicosis asociada al VIH [7]. Sin embargo, dada la disponibilidad clínica relativamente reciente de L-AMB, la experiencia clínica y los datos sobre su uso en personas que viven con VIH (PLWH) en China siguen siendo limitadas.

El uso de L-ABM de dosis alta individual se ha explorado en ensayos clínicos para varias infecciones fúngicas [8, 9]. Debido a su toxicidad inducida por fármacos reducido, se pueden administrar dosis más altas de L-AMB de manera segura [10]. Quien ha respaldado L-ABM de dosis alta única para el tratamiento de la meningitis criptocócica basada en hallazgos del estudio de ambición [10]. Además, un ensayo de fase II que investiga la histoplasmosis diseminada asociada al VIH/SIDA mostró que una terapia de inducción de un día con 10 mg/kg de L-AMB era segura y efectiva [6]. A pesar de estos hallazgos prometedores, este enfoque terapéutico aún no se ha evaluado rigurosamente en el contexto de la talaromicosis asociada al VIH.

El momento óptimo del inicio de la terapia antirretroviral (ART) para la talaromicosis asociada al VIH sigue siendo incierto. Las pautas del DHHS recomiendan comenzar ART 1 semana después de iniciar la terapia con anfotericina B [3]. El fumarato de alafenamida de bicegir/emtricitabina/tenfovir (B/F/TAF) es un régimen de tabla única recomendado para el inicio rápido del TAR (dentro de los 7 días posteriores al diagnóstico del VIH) en PLWH, ofreciendo una potente supresión viral y un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, existe una escasez de datos sobre el uso del régimen en PLWH con una infección oportunista avanzada (OIS), incluida la talaromicosis asociada al VIH.

Hipótesis Los investigadores plantean la hipótesis de que un solo régimen de dosis altas de L-AMB (10 mg/kg) como terapia de inducción para la talaromicosis asociada a VIH no es inferior a la administración convencional de AMBD (0.5-0.7mg/kg/d) en términos de eficacia y está asociado con un perfil de seguridad mejorado. Específicamente, los investigadores esperaban que los resultados clínicos clave, incluida la proporción de participantes que logran la resolución clínica en el día 14, la tasa de aclaración fúngica durante la fase de inducción, el tiempo de la remisión clínica de los síntomas y la tasa de mortalidad de los pacientes serán comparables a los observados con la terapia con EMBD convencional. Además, los investigadores anticipan una reducción en la incidencia de grado 3 o superior a eventos adversos, definidos por criterios clínicos o de laboratorio. Además, los investigadores proponen que el inicio rápido de B/F/TAF dentro de los 7 días posteriores a la terapia antifúngica es factible en esta población. Esto se puede demostrar observando indicadores como la tasa de supresión del VIH, la aparición y la progresión del síndrome inflamatorio de la reconstitución inmune (IRIS), el cambio mediano o porcentual absoluto en los valores de laboratorio (como los recuentos de células T CD4), así como los resultados informados por el paciente (PROS).

Objetivo principal Este estudio clínico multicéntrico prospectivo tiene como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de una sola dosis alta de L-ABB con la terapia de inducción de primera línea recomendada por las pautas (2 semanas de AMBD) para el tratamiento de la talaromicosis asociada al VIH. El estudio busca proporcionar evidencia robusta y de alta calidad para respaldar la recomendación de la guía de una sola dosis alta de L-AMB para personas infectadas con VIH con talaromicosis, al tiempo que validan y acumulan datos de eficacia y seguridad de L-ABB en la población china.

Objetivos secundarios Los objetivos secundarios incluyen evaluar la viabilidad del inicio rápido de B/F/TAF dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia antifúngica. El estudio tiene como objetivo proporcionar evidencia de alta calidad para respaldar las recomendaciones de directriz sobre el inicio rápido de B/F/TAF en pacientes con talaromicosis asociada a VIH, al tiempo que verifica su seguridad y eficacia.

Métodos de diseño e investigación de estudio Este es un ensayo controlado aleatorio múltiple. Este ensayo tiene la intención de evaluar la eficacia y la seguridad de la L-ABM de dosis altas individuales para la terapia de inducción para la talaromicosis asociada al VIH, en comparación con el desoxicolato de anfotericina B (AMBD) según lo recomendado por las pautas locales.

Los participantes elegibles eran adultos infectados por el VIH (18 años de edad) que tenían talaromicosis confirmada por microscopía o cultivo. Los participantes serán reclutados en función de los criterios de inclusión y exclusión predefinidos. Después de la inscripción, los participantes serán 1: 1 asignados aleatoriamente en dos grupos para la terapia de inducción después del consentimiento informado: grupo L-ABM de dosis alta (10 mg/kg dosis intravenosa única de L-ABM) y el grupo de control (anfotericina B deoxicolato (AMBD) a 0.5-0.7 mg/kg/kg/d intenso durante 14 días como el estándar de la atención referida de la atención localizada). En ambos grupos comenzarán la terapia de consolidación dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento de inducción, se administrará 200 mg de itraconazol (o voriconazol) Q12H durante 10 semanas. Después de la terapia de consolidación, todos los participantes tomarán itraconazol oral de 200mg QD como profilaxis secundaria hasta que sus recuentos de células CD4+ sean superiores a 100 células/mm3 durante al menos 6 meses. Para la terapia antirretroviral, todos los participantes comenzarán B/F/TAF QD dentro de los 7 días después de iniciar la terapia antifúngica.

Todos los participantes serán hospitalizados durante el período inicial de 2 semanas del ensayo, durante el cual se observa directamente la administración de la terapia. Los pacientes serán monitoreados de cerca durante el primer período de hospitalización de 2 semanas y luego seguirán en clínicas ambulatorias durante 6 meses. El punto final principal es la proporción de participantes que logran la resolución clínica el día 14, definida como la resolución de síntomas/signos atribuibles a la talaromicosis, como la fiebre y la erupción (temperatura por debajo de 38 durante más de 3 días, mejora de la erupción) y hemocultivos estériles, excepto las manifestaciones que se espera que duren más de 14 días después del inicio del tratamiento: hepatisplenomegaly, jaundice y pleasia. Los puntos finales secundarios también se determinan el día 14 e incluyen supervivencia general, anomalías de la función renal, anemia y anomalías de la función hepática y eventos adversos clínicos o definidos por el laboratorio de grado 3 o superior. La supervivencia general, la supresión viral del VIH, los recuentos de células T CD4+, los eventos adversos (incluido el síndrome inflamatorio de la reconstitución inmune, el iris), la persistencia del arte y los resultados informados por el paciente también se evaluarán en la semana 4, 12 y 24.

Cada grupo consta de 58 participantes (116 en total). Los sujetos serán reclutados en cuatro centros clínicos en el sur de China, con asignaciones preliminares de la siguiente manera: Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai (22 casos), Hospital de CHACE de Guangxi Zhuang Región autónoma (43 casos), Hospital Hepatobiliar de Mengchao de Fujian Mengchao (20 casos) y Centro de Salud Pública Guiyang (31 casos).

Número de sitios 4

Régimen de tratamiento

1. Régimen, dosificación y uso de fármacos terapéuticos anti-talaromicosis:

   Grupo experimental (Grupo L-ABM de dosis alta): 10 mg/kg de dosis intravenosa única del grupo de control L-ABB: desoxicolato de anfotericina B (AMBD) a 0.5-0.7 mg/kg/d por vía intravenosa durante 14 días dentro de las 24h después del tratamiento de la inducción, todos los participantes comenzarán 200 mg ipraconazol (o voriconazol) Q12h durante 10 semanas para la terapia. Posteriormente, itraconazol 200mg QD como profilaxis secundaria hasta que sus recuentos de células CD4+ son superiores a 100 células/mm3 durante al menos 6 meses.

2. Régimen, dosificación y uso de terapia antirretroviral: bictegravir/emtricitabina/tenfovir fumarato de alafenamida (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD oral) para participantes en ambos grupos
3. Tiempo de terapia antirretroviral: todos los participantes iniciarán B/F/TAF dentro de 1 semana después del inicio de la terapia antifúngica

Criterios de inclusión

1. De 18 años y más
2. Arte ingenuo
3. Individuos VIH positivos
4. TALARIMICOSIS confirmada diagnosticada por cultivo/microscopía

Criterios de exclusión

1. Embarazo o mujeres lactantes;
2. Participación del sistema nervioso central (evaluado a través de manifestaciones clínicas o análisis de líquido cefalorraquídeo);
3. Alergia conocida a Amb D/L-AmB, o el uso concomitante de medicamentos que se sabe que interactúan con Amb D/L-AMB;
4. Niveles de alanina aminotransferasa o aspartato de aminotransferasa superiores a 400 U/L;
5. Recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm3;
6. El espacio libre de creatinina por debajo de 30 ml/min (calculado usando la ecuación Cockcroft y Gault);
7. Diagnóstico concurrente de meningitis criptocócica;
8. Tratamiento concurrente con rifampicina;
9. El tratamiento previo para la talaromicosis que dura más de 48 horas.

Punto final primario El punto final primario es la proporción de participantes que logran la resolución clínica el día 14.

La resolución clínica definida como la resolución de los síntomas/signos atribuibles a la talaromicosis, como la fiebre y la erupción (temperatura inferior a 38 durante más de 3 días, mejora de la erupción) y hemocultivos estériles, excepto las manifestaciones que se espera que dure más de 14 días después del inicio del tratamiento: hepatosplenomegia, jodeación y pitopenia [11].

Punto final secundario Los puntos finales secundarios son: 1. supervivencia general, anormalidades de la función renal, anemia y anomalías de la función hepática y eventos adversos clínicos o definidos por el laboratorio de grado 3 o superior en D14; 2. El tiempo de la resolución clínica, definida como la resolución de los síntomas/signos atribuibles a la talaromicosis, como la fiebre y la erupción (temperatura inferior a 38 durante más de 3 días, mejora de la erupción) y cultivos sanguíneos estériles, excepto por manifestaciones que se espera que duren más de 14 días después del inicio del tratamiento; 3. El tiempo para lograr hemocultivos estériles, la tasa de aclaramiento fúngico de la sangre a los 7 y 14 días en el transcurso de la terapia de inducción; 4. Supervivencia general, supresión viral del VIH, recuentos de células T CD4+, eventos adversos (incluido el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, iris), persistencia del arte y resultados informados por el paciente en la semana 4, 12 y 24.

Justificación del tamaño de la muestra/análisis estadístico utilizando un diseño de no inferioridad, suponiendo que una proporción esperada de respuesta favorable sea igual al 95% [11], un tamaño de muestra de 52 sujetos por ARM proporcionaría el ensayo 80% de poder para mostrar no inferioridad de los brazos alternativos al régimen recomendado de la guía local, dado un margen no inferioridad especificado de 12% y 1-si-side = 0.025. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, el tamaño de la muestra por brazo se calculó en 58 pacientes, y el tamaño total de la muestra para el estudio fue de 116 pacientes. El software estadístico SAS 9.4 o superior se utilizará para el análisis en este estudio. Las comparaciones entre grupos de datos clasificados se realizarán utilizando la prueba de chi-cuadrado o el método de probabilidad exacta de Fisher; La comparación entre dos conjuntos de datos continuos se realizará utilizando la prueba de suma de rango Wilcoxon o la prueba t. Las pruebas estadísticas serán pruebas de dos lados con un nivel de significancia de 0.05 si no se especifican de otra manera.