Enkele hoge dosis liposomale amfotericine B in combinatie met B/F/TAF voor HIV/AIDS-geassocieerde talaromycosis

Wetenschappelijke basis/redenering Talaromycosis veroorzaakt door Talaromyces Marneffei (TM) is een zeer agressieve schimmelinfectie die voornamelijk wordt waargenomen bij mensen die met HIV leven (PLWH). Het sterftecijfer voor onbehandelde talaromycose varieert van 75%tot 97%, en waar de infectie ongecontroleerd is in PLWH, kan het dodelijk aantal 100%naderen. Talaromycosis is endemisch in Zuidoost-Azië en delen van China en India, wat bijdraagt ​​aan een belangrijke last op deze gebieden [1]. Opmerking, talaromycosis is verantwoordelijk voor een zesde van AIDS-gerelateerde ziekenhuisopnames en vertoont een hoog sterftecijfer. In China is ongeveer 99% van de TM-infecties geconcentreerd in de zuidelijke regio, waar het een van de belangrijkste oorzaken is van AIDS-geassocieerde sterfgevallen. Het endemische assortiment talaromycosis is uitgebreid voorbij traditionele regio's in Zuid -China, Zuidoost -Aziatische landen en Noordoost -India, die nu 34 landen en regio's wereldwijd omvatten. Het dodelijk aantal case voor onbehandelde talaromycosis blijft alarmerend hoog, tussen 75% en 100% [1, 2].

Het antischimmelbeheer van talaromycose in PLWH omvat drie fasen: inductie, consolidatie en onderhoud, waarbij de inductiefase van het grootste belang is. Op basis van bevindingen van de itraconazol versus amfotericinb voor penicilliose (IVAP) -studies en observationele studies, bevelen de DHHS-richtlijnen amfotericine B aan voor inductietherapie, met liposomale amfotericine B (L-Amb) als het voorkeursmiddel vanwege het superieure veiligheidsprofiel en een gunstige klinische uitkomst [3]. Historisch gezien hebben Chinese AIDS-behandelingsrichtlijnen aanbevolen amfotericine B deoxycholaat (Amb D, 0,5-0,7 mg/kg/d) als de standaardtherapie voor AIDS-geassocieerde talaromycose. De nefrotoxiciteit en nadelige effecten, waaronder bloedarmoede en elektrolytstoornissen geassocieerd met Amb D, hebben echter geresulteerd in suboptimale therapeutische resultaten [4, 5]. L-Amb heeft verminderde toxiciteit aangetoond, verbeterde veiligheid en langdurig weefselhalfwaardetijd [2, 6]. Na de introductie van China in juni 2023 wordt L-Amb (3-5 mg/kg/d) nu aanbevolen in bijgewerkte lokale richtlijnen voor HIV-geassocieerde talaromycose [7]. Desalniettemin blijven, gezien de relatief recente klinische beschikbaarheid van L-Amb, klinische ervaring en gegevens over het gebruik ervan bij mensen die met HIV leven (PLWH) in China beperkt.

Het gebruik van enkele hoge dosis L-Amb is onderzocht in klinische onderzoeken voor verschillende schimmelinfecties [8, 9]. Vanwege de verminderde door geneesmiddelen veroorzaakte toxiciteit kunnen hogere doses L-Amb veilig worden toegediend [10]. Die enkele hoge dosis L-Amb heeft goedgekeurd voor de behandeling van cryptokokken meningitis op basis van bevindingen uit de ambitiestudie [10]. Bovendien toonde een fase II-onderzoek naar HIV/AIDS-geassocieerde verspreide histoplasmose aan dat een eendaagse inductietherapie met 10 mg/kg L-Amb zowel veilig als effectief was [6]. Ondanks deze veelbelovende bevindingen is deze therapeutische benadering nog niet rigoureus geëvalueerd in de context van HIV-geassocieerde talaromycose.

De optimale timing van de start van antiretrovirale therapie (ART) voor HIV-geassocieerde talaromycose blijft onzeker. DHHS -richtlijnen bevelen aan om 1 week te starten na het initiëren van amfotericine B -therapie [3]. Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir alafenamide fumaraat (B/F/TAF) is een regime met één tablet dat wordt aanbevolen voor de snelle initiatie van ART (binnen 7 dagen na HIV-diagnose) in PLWH, met krachtige virale onderdrukking en een gunstig veiligheidsprofiel. Er is echter een gebrek aan gegevens met betrekking tot het gebruik van regime in PLWH met geavanceerde opportunistische infectie (OIS), inclusief HIV-geassocieerde talaromycose.

Hypothese De onderzoekers veronderstellen dat een enkel hoog dosisregime van L-Amb (10 mg/kg) als inductietherapie voor HIV-geassocieerde talaromycose niet-inferieur is aan de conventionele toediening van AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) in termen van effectiviteit en is geassocieerd met een verbeterd veiligheidsprofiel. In het bijzonder verwachtten de onderzoekers dat belangrijke klinische resultaten, waaronder het aandeel van de deelnemers die klinische resolutie bereiken op dag 14, de snelheid van schimmelklaring tijdens de inductiefase, de tijd tot klinische symptoomremissie en het sterftecijfer van patiënten vergelijkbaar zullen zijn met die waargenomen met conventionele ambdtherapie. Bovendien anticiperen de onderzoekers anticiperen op een vermindering van de incidentie van graad 3 of hoger dan bijwerkingen, gedefinieerd door klinische of laboratoriumcriteria. Bovendien stellen de onderzoekers voor dat snelle initiatie van B/F/TAF binnen 7 dagen na antischimmeltherapie in deze populatie haalbaar is. Dit kan worden aangetoond door indicatoren zoals HIV-onderdrukkingssnelheid, optreden en progressie van immuunreconstitution inflammatoire syndroom (IRIS), de absolute mediaan- of procentuele verandering in laboratoriumwaarden (zoals CD4 T-celtellingen) en de door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's) (PRO's), en de door de patiënt (PROS) (PRO's), en de door de patiënt worden gerapporteerd) en de door de patiënt, gerapporteerde resultaten (PRO's) en de door de patiënt, gerapporteerde, (PRO's) en de door de patiënt) en de patiënt) en de door de patiënt patiënt is gebracht) en de door de patiënt, gerapporteerde, (PRO's) en de door de patiënt) en de patiënt) en de door de patiënt, gerapporteerde), te observeren.

Primaire doelstelling Deze prospectieve klinische studie van multicenter is bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid van een enkele hoge dosis L-Amb te vergelijken met richtlijnen-aanbevolen eerstelijnsinductietherapie (2 weken AMB) voor de behandeling van HIV-geassocieerde talaromycosis. De studie beoogt robuust, hoogwaardig bewijs te leveren ter ondersteuning van de richtlijnaanbeveling van een enkele hoge dosis L-Amb voor met HIV geïnfecteerde personen met talaromycose, terwijl de werkzaamheid en veiligheidsgegevens van L-Amb in de Chinese bevolking worden bevestigd en verzameld.

Secundaire doelstellingen De secundaire doelstellingen omvatten het beoordelen van de haalbaarheid van snelle initiatie van B/F/TAF binnen 7 dagen na initiatie van antischimmeltherapie. De studie heeft als doel hoogstaand bewijs te leveren ter ondersteuning van richtlijnaanbevelingen over de snelle initiatie van B/F/TAF bij HIV-geassocieerde Talaromycosis-patiënten, terwijl de veiligheid en werkzaamheid ervan wordt geverifieerd.

Studieontwerp- en onderzoeksmethoden Dit is een multi-center gerandomiseerde gecontroleerde studie. Deze studie is bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid van enkele hoge dosis L-Amb te evalueren voor inductietherapie voor HIV-geassocieerde talaromycose, in vergelijking met amfotericine B deoxycholaat (AMBD) zoals aanbevolen door de lokale richtlijnen.

In aanmerking komende deelnemers waren door HIV geïnfecteerde volwassenen (18 jaar oud) die talaromycose hadden die werd bevestigd door microscopie of kweek. Deelnemers worden aangeworven op basis van vooraf gedefinieerde inclusie- en uitsluitingscriteria. Na de inschrijving zullen deelnemers 1: 1 willekeurig zijn toegewezen aan twee groepen voor inductietherapie na geïnformeerde toestemming: enkele hoge dosis L-Amb Group (10 mg/kg enkele intraveneuze dosis L-Amb) en controlegroep (amfotericine B deoxycholaat (Ambd) bij 0,5-0,7 mg/kg/d Intravenachtige 4 dagen als de standaard van de plaatselijke richtlijnen). In beide groepen begint binnen 24 uur na de inductiebehandeling de consolidatietherapie, 200 mg itraconazol (of voriconazol) Q12H wordt gedurende 10 weken gegeven. Na consolidatietherapie nemen alle deelnemers orale itraconazol 200 mg QD als secundaire profylaxe totdat hun CD4+ -celtellingen gedurende ten minste 6 maanden hoger zijn dan 100 cellen/mm3. Voor de antiretrovirale therapie beginnen alle deelnemers B/F/TAF QD binnen 7 dagen na het initiëren van antischimmeltherapie.

Alle deelnemers zullen in het ziekenhuis worden opgenomen tijdens de eerste periode van 2 weken van de studie, gedurende welke tijd toediening van therapie direct wordt waargenomen. Patiënten zullen nauwlettend worden gevolgd tijdens de eerste 2 weken durende intramurale periode en vervolgens 6 maanden in poliklinieken opgevolgd. Het primaire eindpunt is het deel van de deelnemers die op dag 14 klinische resolutie bereiken, gedefinieerd als resolutie van symptomen/tekenen die toe te wijzen zijn aan talaromycosis, zoals koorts en uitslag (temperatuur onder 38 gedurende meer dan 3 dagen, verbetering van uitslag) en steriele bloedculturen, behalve voor manifestaties, behalve voor manifestaties, behalve manifestaties, behalve manifestaties, jaundice en pancytoren. Secundaire eindpunten worden ook bepaald op dag 14 en omvatten algehele overleving, nierfunctie-afwijkingen, bloedarmoede en leverfunctie-afwijkingen en klinische of laboratoriumdefinieerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. Algehele overleving, HIV virale onderdrukking, CD4+ T-cel tellingen, bijwerkingen (inclusief immuun reconstitution inflammatoire syndroom, iris), kunstbestuurdheid en door de patiënt gerapporteerde resultaten zullen ook worden geëvalueerd in week 4, 12 en 24.

Elke groep bestaat uit 58 deelnemers (in totaal 116). Proefpersonen zullen worden aangeworven in vier klinische centra in Zuid -China, met voorlopige toewijzingen als volgt: Shanghai Public Health Clinical Center (22 gevallen), Chest Hospital of Guangxi Zhuang autonome regio (43 gevallen), Fujian Mengchao Hepatobiliaire Hospital (20 Cases) en Guiyang Public Health Center (31 gevallen).

Aantal sites 4

Behandelingsregime

1. Regime, dosering en gebruik van therapeutische geneesmiddelen van anti-talaromycose:

   Experimental group(Single high-dose L-AmB group): 10 mg/kg single intravenous dose of L-AMB Control group: amphotericin B deoxycholate(AmBD) at 0.5-0.7 mg/kg/d intravenously for 14 days Within 24h after induction treatment, all participants will start 200mg itraconazole(or voriconazole) q12h for 10 weeks for consolidation therapy. Daarna, itraconazol 200 mg QD als secundaire profylaxe totdat hun CD4+ -celtellingen hoger zijn dan 100cellen/mm3 gedurende ten minste 6 maanden.

2. Regime, dosering en gebruik van antiretrovirale therapie: bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide fumaraat (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, qd oral) voor deelnemers in beide groepen in beide groepen
3. Timing van antiretrovirale therapie: alle deelnemers initiëren B/F/TAF binnen 1 week na het begin van antischimmeltherapie

Inclusiecriteria

1. 18 jaar oud en ouder
2. Kunst naïef
3. HIV -positieve individuen
4. Bevestigde talaromycose gediagnosticeerd door kweek/microscopie

Uitsluitingscriteria

1. Zwangerschap of lacterende vrouwen;
2. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (beoordeeld door klinische manifestaties of cerebrospinale vloeistofanalyse);
3. Bekende allergie voor Amb d/l-Amb, of het gelijktijdige gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze interageren met Amb D/L-Amb;
4. Alanine aminotransferase of aspartaat aminotransferase -niveaus van meer dan 400 U/L;
5. Absolute neutrofielentelling onder 500/mm3;
6. Creatinine -klaring onder 30 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft en Gault -vergelijking);
7. Gelijktijdige diagnose van cryptokokkenmeningitis;
8. Gelijktijdige behandeling met rifampicine;
9. Eerdere behandeling voor talaromycosis die meer dan 48 uur duurt.

Primair eindpunt Het primaire eindpunt is het aandeel deelnemers dat op dag 14 klinische resolutie bereiken.

Klinische resolutie gedefinieerd als resolutie van symptomen/tekenen die toe te wijzen zijn aan talaromycose, zoals koorts en uitslag (temperatuur onder 38 gedurende meer dan 3 dagen, verbetering van uitslag) en steriele bloedculturen, behalve voor manifestaties die naar verwachting meer dan 14 dagen na de behandeling van de behandeling zullen duren: Hepatosplenomegalie, Jaundige en PancyToxia [11].

Secundair eindpunt De secundaire eindpunten zijn: 1. Algemene overleving, nierfunctie-afwijkingen, bloedarmoede en leverfunctie-afwijkingen en klinische of laboratoriumdefinieerde bijwerkingen van graad 3 of hoger op D14; 2.De tijd tot klinische resolutie, gedefinieerd als resolutie van symptomen/tekenen die toe te schrijven zijn aan talaromycosis, zoals koorts en uitslag (temperatuur onder 38 gedurende meer dan 3 dagen, verbetering van uitslag) en steriele bloedculturen, behalve voor manifestaties die naar verwachting meer dan 14 dagen duren na de initiatie van de behandeling; 3. De tijd om steriele bloedculturen te bereiken, de snelheid van schimmelvrijheid uit bloed na 7 en 14 dagen in de loop van inductietherapie; 4. Algemene overleving, HIV-virale onderdrukking, CD4+ T-cel tellingen, bijwerkingen (inclusief immuunreconstitutie Inflammatory Syndrome, Iris), Art Persistentie en door de patiënt gerapporteerde resultaten in week 4, 12 en 24.

Steekproefgrootte rechtvaardiging/statistische analyse met behulp van een niet-inferioriteitsontwerp, uitgaande van een verwachte aandeel van de gunstige respons is gelijk aan 95% [11], een steekproefgrootte van 52 proefpersonen per arm zou de proef 80% van de stroom leveren om niet-inferioriteit van de alternatieve armen te tonen aan de lokale richtlijn aanbevolen regimes, gegeven een gespecificeerde niet-inferioriteitsmarge van 12% en 1-side = 0,025. Gezien een uitval van 10%, werd de steekproefgrootte per arm berekend bij 58 patiënten en de totale steekproefgrootte voor de studie was 116 patiënten. Statistische software SAS 9.4 of hoger zal worden gebruikt voor analyse in deze studie. Vergelijkingen tussen groepen geclassificeerde gegevens worden gemaakt met behulp van Chi-kwadraat test of Fisher Exact waarschijnlijkheidsmethode; Vergelijking tussen twee sets continue gegevens wordt uitgevoerd met behulp van Wilcoxon Rank Sum -test of t -test. Statistische tests zijn tweezijdige tests met een significantieniveau van 0,05, zo niet anders gespecificeerd.