Enstaka högdos av liposomal amfotericin B i kombination med B/F/TAF för HIV/AIDS-associerad talaromycos

Vetenskaplig grund/rationell talaromycos orsakad av Talaromyces Marneffei (TM) är en mycket aggressiv svampinfektion som främst observerats hos människor som lever med HIV (PLWH). Dödligheten för obehandlad talaromycosis sträcker sig från 75%till 97%, och där infektionen är okontrollerad i PLWH, kan dödligheten närma sig 100%. Talaromycosis är endemisk i Sydostasien och delar av Kina och Indien, vilket bidrar till en betydande börda i dessa områden [1]. Anmärkningsvärt är talaromycosis ansvarig för en sjättedel av AIDS-relaterade sjukhusinläggningar och uppvisar en hög dödlighet. I Kina är cirka 99% av TM-infektioner koncentrerade i den södra regionen, där det är en av de ledande orsakerna till AIDS-associerade dödsfall. Det endemiska utbudet av talaromycosis har expanderat utöver traditionella regioner i södra Kina, sydostasiatiska länder och nordöstra Indien, som nu omfattar 34 länder och regioner över hela världen. Fallens dödlighet för obehandlad talaromycosis förblir oroande hög, mellan 75% och 100% [1, 2].

Den svampdödande hanteringen av talaromycosis i PLWH innebär tre faser: induktion, konsolidering och underhåll, med induktionsfasen är av största vikt. Baserat på fynd från itrakonazol kontra amfotericinb för penicillios (IVAP) studier och observationsstudier, rekommenderar DHHS-riktlinjerna amfotericin B för induktionsterapi, med liposomal amfotericin B (L-AMB) som det föredragna medel på grund av dess superior säkerhetsprofil och gynnsam klinisk utfall [3]. Historiskt sett har kinesiska AIDS-behandlingsriktlinjer rekommenderat amfotericin B deoxycholate (Amb D, 0,5-0,7 mg/kg/d) som standardterapi för AIDS-associerad talaromycosis. Nefrotoxicitet och biverkningar inklusive anemi och elektrolytstörningar förknippade emellertid har resulterat i suboptimala terapeutiska resultat [4, 5]. L-AMB har visat minskad toxicitet, förbättrad säkerhet och långvarig vävnadshalveringstid [2, 6]. Efter introduktionen till Kina i juni 2023 rekommenderas nu L-AMB (3-5 mg/kg/d) i uppdaterade lokala riktlinjer för HIV-associerad talaromycosis [7]. Men med tanke på den relativt senaste kliniska tillgängligheten av L-AMB, klinisk erfarenhet och data om dess användning hos människor som lever med HIV (PLWH) i Kina förblir begränsade.

Användningen av enstaka högdos L-AMB har undersökts i kliniska studier för olika svampinfektioner [8, 9]. På grund av dess reducerade läkemedelsinducerade toxicitet kan högre doser av L-AmM administreras säkert [10]. Som har godkänt enstaka högdos L-AMB för behandling av cryptococcal meningit baserat på resultat från ambitionsstudien [10]. Dessutom visade en fas II-studie som undersökte HIV/AIDS-associerad spridning av histoplasmos att en en-dagars induktionsterapi med 10 mg/kg L-AMB var både säker och effektiv [6]. Trots dessa lovande resultat har denna terapeutiska strategi ännu inte utvärderats strikt i samband med HIV-associerad talaromycosis.

Den optimala tidpunkten för initiering av antiretroviral terapi (ART) för HIV-associerad talaromycosis förblir osäker. DHHS -riktlinjer rekommenderar att man startar Art 1 vecka efter initiering av amfotericin B -terapi [3]. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamidfumarat (B/F/TAF) är en enstaka tablettregim som rekommenderas för snabb initiering av AR (inom 7 dagar efter HIV-diagnos) i PLWH, vilket erbjuder potent viral undertryckning och en gynnsam säkerhetsprofil. Det finns emellertid en brist på data om användning av regim i PLWH med avancerad opportunistisk infektion (OIS), inklusive HIV-associerad talaromycosis.

Hypotes Undersökarna antar att en enda hög dosregim av L-AMB (10 mg/kg) som induktionsterapi för HIV-associerad talaromycosis är icke-underordnad den konventionella administrationen av AMBD (0,5-0,7 mg/kg/d) i termer av effektivitet och är associerad med en förbättrad säkerhetsprofil. Specifikt förväntade utredarna att viktiga kliniska resultat inklusive andelen deltagare som uppnår klinisk upplösning på dag 14, graden av svampfrigång under induktionsfasen, tiden till klinisk symptomremission och dödligheten hos patienter kommer att vara jämförbara med de som observerats med konventionell AMBD -terapi. Dessutom förutser utredarna en minskning av förekomsten av grad 3 eller högre biverkningar, definierade av kliniska eller laboratoriekriterier. Vidare föreslår utredarna att snabb initiering av B/F/TAF inom sju dagar efter svampbehandling är genomförbar i denna population. Detta kan demonstreras genom att observera indikatorer såsom HIV-undertryckningshastighet, förekomst och progression av immunrekonstitutionsinflammatoriskt syndrom (IRIS), den absoluta median- eller procentuella förändringen i laboratorievärden (såsom CD4 T-cellantal) såväl som de patientrapporterade resultaten (PRO).

Primärt mål Denna prospektiva kliniska multicenter-kliniska studie syftar till att jämföra effektiviteten och säkerheten för en enda högdos L-AMB med riktlinjer som rekommenderas första linjen induktionsterapi (2 veckors AMBD) för behandling av HIV-associerad talaromycosis. Studien syftar till att tillhandahålla robusta bevis av hög kvalitet för att stödja riktlinjens rekommendation av en enda hög dos av L-AMB för HIV-infekterade individer med talaromycosis, samtidigt som vi validerar och ackumulerar effektivitet och säkerhetsdata för L-AMB i den kinesiska befolkningen.

Sekundära mål De sekundära målen inkluderar bedömningen av genomförbarheten av snabb initiering av B/F/TAF inom 7 dagar efter initiering av svampterapi. Studien syftar till att tillhandahålla högkvalitativa bevis för att stödja riktlinjens rekommendationer om snabb initiering av B/F/TAF hos HIV-associerade Talaromycosis-patienter, samtidigt som man verifierar dess säkerhet och effektivitet.

Studiedesign och forskningsmetoder Detta är en multicenters randomiserad kontrollerad studie. Denna studie avser att utvärdera effektiviteten och säkerheten för enstaka högdos L-AMB för induktionsterapi för HIV-associerad talaromycosis, i jämförelse med amfotericin B-deoxycholate (AMBD) som rekommenderas av de lokala riktlinjerna.

Kvalificerade deltagare var HIV-infekterade vuxna (18 år) som hade talaromycosis som bekräftades av antingen mikroskopi eller kultur. Deltagarna kommer att rekryteras baserat på fördefinierade inkluderings- och uteslutningskriterier. Efter anmälan kommer deltagarna att tilldelas 1: 1 slumpmässigt i två grupper för induktionsterapi efter informerat samtycke: enstaka högdos L-AMB-grupp (10 mg/kg enstaka intravenös dos av l-amb) och kontrollgrupp (amfotherat b deoxycholat (ambd) vid 0,5-0,7 mg/kg/d-intravenously för 14 dagar så att de är vanliga, alla vanliga riktiga, alla lokala riktiga). Deltagare i båda grupperna kommer att starta konsolideringsterapi inom 24 timmar efter induktionsbehandlingen, 200 mg itrakonazol (eller voriconazol) Q12H kommer att ges under 10 veckor. Efter konsolideringsterapi kommer alla deltagare att ta oral itraconazol 200 mg QD som sekundär profylax tills deras CD4+ -cellantal är högre än 100celler/mm3 under minst 6 månader. För den antiretrovirala terapin kommer alla deltagare att starta B/F/TAF QD inom 7 dagar efter initiering av svampbehandling.

Alla deltagare kommer att läggas in på sjukhus under den första två veckors perioden av försöket, under vilken tid administrering av terapi direkt observeras. Patienterna kommer att övervakas noggrant under den första 2-veckors inpatientperioden och följs sedan upp i polikliniska kliniker i 6 månader. Den primära slutpunkten är andelen deltagare som uppnår klinisk upplösning på dag 14, definierad som upplösning av symtom/tecken som kan hänföras till talaromycosis, såsom feber och utslag (temperatur under 38 i mer än 3 dagar, förbättring av utslag) och sterila blodkulturer, utom för manifestationer som förväntas hålla i mer än 14 dagar efter behandling: Hepatos, JAPATOLEGEDIALESEDIALESEDIALESEDIALESEDIALESEDIALEDIALEDIAY. Sekundära slutpunkter bestäms också på dag 14 och inkluderade totala överlevnad, njurfunktionsavvikelser, anemi och leverfunktionsavvikelser och kliniska eller laboratorie-definierade biverkningar av grad 3 eller högre. Övergripande överlevnad, HIV-viral undertryckning, CD4+ T-cellantal, biverkningar (inklusive immunrekonstitutionsinflammatoriskt syndrom, IRIS), konstpersistens och patientrapporterade resultat kommer också att utvärderas vid vecka 4, 12 och 24.

Varje grupp består av 58 deltagare (totalt 116). Subjects will be recruited at four clinical centers in southern China, with preliminary allocations as follows: Shanghai Public Health Clinical Center (22 cases) , Chest Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region(43 cases), Fujian Mengchao Hepatobiliary Hospital (20 cases), and Guiyang Public Health Center (31 cases).

Antal webbplatser 4

Behandlingsregim

1. Regime, dosering och användning av terapeutiska läkemedel mot talaromycos:

   Experimentell grupp (enkel högdos L-AMB-grupp): 10 mg/kg En enda intravenös dos av L-AMB-kontrollgrupp: Amphotericin B deoxycholate (AMBD) vid 0,5-0,7 mg/kg/d intravenöst i 14 dagar inom 24h efter induktionsbehandling, kommer alla deltagare att starta 200Mg itRACONAZOLEAZOLEAZOLEALELELELEL) Q12H-TAPHAPIAL. Därefter itraconazol 200 mg QD som sekundär profylax tills deras CD4+ -cellantal är högre än 100 celler/mm3 under minst 6 månader.

2. Regimen, dosering och användning av antiretroviral terapi: Bictegravir/emtricitabin/tenofovir alafenamidfumarat (BIC/FTC/TAF: 50 mg/200 mg/25 mg, QD -oral) för deltagare i båda grupperna
3. Tidpunkten för antiretroviral terapi: Alla deltagare kommer att initiera B/F/TAF inom en vecka efter initiering av svampbehandling

Inkluderingskriterier

1. 18 år och högre
2. Konstnaiv
3. HIV -positiva individer
4. Bekräftad talaromykos som diagnostiserats av kultur/mikroskopi

Uteslutningskriterier

1. Graviditet eller ammande kvinnor;
2. Centrala nervsystemets engagemang (bedömd antingen genom kliniska manifestationer eller cerebrospinalvätskanalys);
3. Känd allergi mot amb d/l-amM, eller samtidig användning av mediciner som är kända för att interagera med amb d/l-amM;
4. Alaninaminotransferas eller aspartataminotransferasnivåer som överstiger 400 U/L;
5. Absolut neutrofilantal under 500/mm3;
6. Kreatininclearance under 30 ml/min (beräknat med Cockcroft och Gault -ekvationen);
7. Samtidig diagnos av kryptokock meningit;
8. Samtidig behandling med rifampicin;
9. Tidigare behandling för talaromycos varar mer än 48 timmar.

Primär slutpunkt Den primära slutpunkten är andelen deltagare som uppnår klinisk upplösning på dag 14.

Klinisk upplösning definierad som upplösning av symtom/tecken som kan hänföras till talaromycosis, såsom feber och utslag (temperatur under 38 i mer än 3 dagar, förbättring av utslag) och sterila blodkulturer, med undantag för manifestationer som förväntas hålla i mer än 14 dagar efter behandlingens initiering: hepatosplenomegaly, jaundice och topeni [11].

Sekundär slutpunkt De sekundära slutpunkterna är: 1. Övergripande överlevnad, njurfunktionsavvikelser, anemi och leverfunktionsavvikelser och kliniska eller laboratoriedefinierade biverkningar av grad 3 eller högre på D14; 2. Tiden till klinisk upplösning, definierad som upplösning av symtom/tecken som kan hänföras till talaromycosis, såsom feber och utslag (temperatur under 38 i mer än 3 dagar, förbättring av utslag) och sterila blodkulturer, med undantag för manifestationer som förväntas pågå i mer än 14 dagar efter behandlingens initiering; 3. Tiden för att uppnå sterila blodkulturer, hastigheten för svampavstånd från blod vid 7 och 12 dagar under induktionsterapi; 4. Övergripande överlevnad, HIV-viral undertryckning, CD4+ T-cellräkningar, biverkningar (inklusive immunrekonstitutionsinflammatoriskt syndrom, IRIS), konstpersistens och patientrapporterade resultat vid vecka 4, 12 och 24.

Provstorlek motivering/statistisk analys med hjälp av en icke-underlägsenhetsdesign, förutsatt att en förväntad andel gynnsam svar är lika med 95% [11], skulle en provstorlek på 52 försökspersoner per arm ge rättegången med 80% av kraften för att visa icke-underlägsenhet av de alternativa armarna till den lokala riktlinjen som rekommenderas, med tanke på en specificerad icke-inhemskt margin av 12% och 1-sidor. Med tanke på en bortfall på 10%beräknades provstorleken per arm till 58 patienter, och den totala provstorleken för studien var 116 patienter. Statistisk programvara SAS 9.4 eller högre kommer att användas för analys i denna studie. Jämförelser mellan grupper av klassificerad data kommer att göras med Chi-square-test eller Fisher Exact-sannolikhetsmetod; Jämförelse mellan två uppsättningar kontinuerliga data kommer att utföras med Wilcoxon Rank Sum Test eller T -test. Statistiska tester kommer att vara tvåsidiga tester med en signifikansnivå på 0,05 om inte annat anges.