Unique à haute dose d'amphotéricine liposomale B en combinaison avec B / F / TAF pour la talaromycose associée au VIH / SIDA

Base scientifique / justification La talaromycose causée par Talaromyces marneffei (TM) est une infection fongique très agressive principalement observée chez les personnes vivant avec le VIH (PLWH). Le taux de mortalité pour la talaromycose non traitée varie de 75% à 97%, et lorsque l'infection n'est pas contrôlée dans PLWH, le taux de mortalité peut approcher de 100%. La talaromycose est endémique en Asie du Sud-Est et dans certaines parties de la Chine et de l'Inde, contribuant à un fardeau important dans ces régions [1]. Remarque, la talaromycose est responsable des sixième des hospitalisations liées au sida et présente un taux de mortalité élevé. En Chine, environ 99% des infections à TM sont concentrées dans la région du sud, où il est l'une des principales causes de décès associés au SIDA. La gamme endémique de talaromycose s'est étendue au-delà des régions traditionnelles du sud de la Chine, des pays d'Asie du Sud-Est et du nord-est de l'Inde, englobant désormais 34 pays et régions dans le monde. Le taux de mortalité des cas pour la talaromycose non traitée reste alarmant, entre 75% et 100% [1, 2].

La gestion antifongique de la talaromycose dans le PLWH implique trois phases: induction, consolidation et entretien, la phase d'induction étant d'une importance capitale. Sur la base des résultats des études d'itraconazole contre l'amphotéricine pour les études de pénicilliose (IVAP) et les études d'observation, les directives du DHHS recommandent l'amphotéricine B pour le traitement d'induction, avec l'amphotéricine liposomale B (L-AMB) comme agent préféré en raison de son profil de sécurité supérieur et de son résultat clinique favorable [3]. Historiquement, les directives de traitement des sida chinois ont recommandé l'amphotéricine B désoxycholate (amb D, 0,5-0,7 mg / kg / j) comme thérapie standard pour la talaromycose associée au SIDA. Cependant, la néphrotoxicité et les effets indésirables, y compris l'anémie et les perturbations électrolytiques associés à l'amb D, ont entraîné des résultats thérapeutiques sous-optimaux [4, 5]. L-AMB a démontré une toxicité réduite, une sécurité accrue et une demi-vie tissulaire prolongée [2, 6]. Après son introduction à la Chine en juin 2023, L-AMB (3-5 mg / kg / j) est maintenant recommandé dans les directives locales mises à jour pour la talaromycose associée au VIH [7]. Néanmoins, étant donné la disponibilité clinique relativement récente de L-AMB, l'expérience clinique et les données sur son utilisation chez les personnes vivant avec le VIH (PLWH) en Chine restent limitées.

L'utilisation de L-AMB unique à forte dose a été explorée dans des essais cliniques pour diverses infections fongiques [8, 9]. En raison de sa réduction de toxicité induite par le médicament, des doses plus élevées de L-AMB peuvent être administrées en toute sécurité [10]. Qui a approuvé la L-AMB unique à forte dose pour le traitement de la méningite cryptococcique basée sur les résultats de l'étude d'ambition [10]. De plus, un essai de phase II sur le VIH / Histoplasmose disséminé associé au VIH / SIDA a montré qu'un traitement à induction d'une journée avec 10 mg / kg de L-AMB était à la fois sûr et efficace [6]. Malgré ces résultats prometteurs, cette approche thérapeutique n'a pas encore été rigoureusement évaluée dans le contexte de la talaromycose associée au VIH.

Le moment optimal de l'initiation de la thérapie antirétrovirale (ART) pour la talaromycose associée au VIH reste incertain. Les directives du DHHS recommandent de commencer l'art 1 semaine après avoir lancé la thérapie d'amphotéricine B [3]. BiCTravir / EmtriCtabine / Tenofovir Alafénamide Fumarate (B / F / TAF) est un régime unique recommandé pour l'initiation rapide de l'art (dans les 7 jours suivant le diagnostic du VIH) dans PLWH, offrant une puissance virale puissante et un profil de sécurité favorable. Cependant, il existe un manque de données concernant l'utilisation du régime dans le PLWH avec une infection opportuniste avancée (OIS), y compris la talaromycose associée au VIH.

Hypothèse Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un seul régime à forte dose de L-AMB (10 mg / kg) en tant que traitement d'induction pour la talaromycose associée au VIH est non inférieur à l'administration conventionnelle d'AMBD (0,5-0,7 mg / kg / j) en termes d'efficacité et est associé à un profil de sécurité amélioré. Plus précisément, les enquêteurs s'attendaient à ce que les principaux résultats cliniques, y compris la proportion de participants qui obtiennent une résolution clinique au jour 14, le taux de dégagement fongique pendant la phase d'induction, le délai de rémission des symptômes cliniques et le taux de mortalité des patients seront comparables à ceux observés avec une thérapie AMBD conventionnelle. De plus, les enquêteurs anticipent une réduction de l'incidence des événements indésirables de grade 3 ou supérieurs, définis par des critères cliniques ou de laboratoire. En outre, les chercheurs proposent que l'initiation rapide de B / F / TAF dans les 7 jours suivant le traitement antifongique est possible dans cette population. Cela peut être démontré en observant des indicateurs tels que le taux de suppression du VIH, l'occurrence et la progression du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS), la médiane absolue ou le pourcentage de variation des valeurs de laboratoire (telles que les dénombrements des cellules T CD4) ainsi que les résultats du patient (PRO).

Objectif primaire Cette étude clinique multicentrique prospective vise à comparer l'efficacité et l'innocuité d'un L-AMB à forte dose à haute dose avec des lignes directrices recommandées par le traitement d'induction de première ligne (2 semaines d'AMBD) pour le traitement de la talaromycose associée au VIH. L'étude vise à fournir des preuves robustes et de haute qualité pour soutenir la recommandation des lignes directrices d'une seule dose élevée de L-AMB pour les personnes infectées par le VIH atteints de talaromycose, tout en validant et en accumulant l'efficacité et les données de sécurité de L-AMB dans la population chinoise.

Objectifs secondaires Les objectifs secondaires comprennent l'évaluation de la faisabilité de l'initiation rapide de B / F / TAF dans les 7 jours suivant l'initiation du traitement antifongique. L'étude vise à fournir des preuves de haute qualité pour soutenir les recommandations des lignes directrices sur l'initiation rapide de B / F / TAF chez les patients atteints de talaromycose associée au VIH, tout en vérifiant sa sécurité et son efficacité.

Méthodes de conception et de recherche d'étude Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé multicentrique. Cet essai a l'intention d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la L-AMB unique à forte dose pour le traitement d'induction pour la talaromycose associée au VIH, par rapport à l'amphotéricine B déoxycholate (AMBD) comme recommandé par les directives locales.

Les participants éligibles étaient des adultes infectés par le VIH (18 ans) qui avaient une talaromycose confirmée par microscopie ou culture. Les participants seront recrutés en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis. Après l'inscription, les participants seront attribués au hasard de 1: 1 en deux groupes pour un traitement d'induction après consentement éclairé: un groupe L-AMM unique à forte dose (10 mg / kg de dose intraveineuse de L-Amb) et un groupe témoin (amphotéricine B déoxycholate (AMBD) à 0,5 à 0,7 mg / kg / d intraventily pour 14 jours comme le standard comme le standard de soins de soins par les soins par rapport à la manière locale). Les participants des deux groupes commenceront la thérapie de consolidation dans les 24 heures suivant le traitement à l'induction, le Q12H de 200 mg d'itraconazole (ou de voriconazole) sera donné pendant 10 semaines. Après la thérapie de consolidation, tous les participants prendront l'itraconazole oral 200 mg QD comme prophylaxie secondaire jusqu'à ce que leur nombre de cellules CD4 + soit supérieur à 100 cellules / mm3 pendant au moins 6 mois. Pour la thérapie antirétrovirale, tous les participants commenceront B / F / TAF QD dans les 7 jours suivant le début du traitement antifongique.

Tous les participants seront hospitalisés au cours de la période initiale de 2 semaines de l'essai, pendant laquelle l'administration du traitement est directement observée. Les patients seront étroitement surveillés au cours de la première période d'hospitalisation de 2 semaines, puis ont suivi dans les cliniques ambulatoires pendant 6 mois. Le critère d'évaluation principal est la proportion de participants qui atteignent une résolution clinique le jour 14, défini comme une résolution de symptômes / signes attribuables à la talaromycose, tels que la fièvre et les éruptions cutanées (température inférieure à 38 pendant plus de 3 jours, amélioration de l'immatitude) et des cultures sanguines stériles, à l'exception des manifestations qui devraient durer plus de 14 jours après l'initiation du traitement: l'hépatosplématal, jaondice. Les critères d'évaluation secondaires sont également déterminés au jour 14 et comprenaient la survie globale, les anomalies de la fonction rénale, l'anémie et les anomalies de la fonction hépatique et les événements indésirables cliniques ou définis en laboratoire de grade 3 ou plus. La survie globale, la suppression virale du VIH, le nombre de cellules T CD4 +, les événements indésirables (y compris le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, l'iris), la persistance de l'art et les résultats déclarés par les patients seront également évalués aux semaines 4, 12 et 24.

Chaque groupe se compose de 58 participants (116 au total). Les sujets seront recrutés dans quatre centres cliniques dans le sud de la Chine, avec des allocations préliminaires comme suit: Shanghai Public Health Clinical Center (22 cas), Hôpital thoracique de Guangxi Zhuang Autonomous Region (43 cas), Fujian Mengchao Hepatobiliary Hospital (20 cas) et Guiyang Public Center (31 cas).

Nombre de sites 4

Régime de traitement

1. Régime, dose et utilisation des médicaments thérapeutiques anti-talaromycose:

   Groupe expérimental (groupe L-AMM unique à forte dose): 10 mg / kg de dose intraveineuse unique de groupe témoin L-AMB: amphotéricine B Désoxycholate (AMBD) à 0,5-0,7 mg / kg / j intraveineusement pendant 14 jours dans 24h après un traitement à induction, tous les participants commenceront 200 mg itraconazole (ou vorico-thème) Q12H pour 10 mg itraconazole (ou vorico-thème) Q12H pour 10 mg itraconazole (ou vorico-thème) Q12H pour 10 semaines. Par la suite, l'itraconazole 200 mg QD comme prophylaxie secondaire jusqu'à ce que leur nombre de cellules CD4 + soit supérieur à 100cells / mm3 pendant au moins 6 mois.

2. Régime, dosage et utilisation de la thérapie antirétrovirale: biclégravir / emtricitabine / ténofovir alafénamide fumarate (BIC / FTC / TAF: 50 mg / 200 mg / 25 mg, QD oral) pour les participants des deux groupes
3. Dusiminat de la thérapie antirétrovirale: tous les participants initieront B / F / TAF dans une semaine après le début de la thérapie antifongique

Critères d'inclusion

1. 18 ans et plus
2. Art naïf
3. Individus séropositifs
4. Talaromycose confirmée diagnostiquée par culture / microscopie

Critères d'exclusion

1. Grossesse ou femmes allaitantes;
2. Atteinte du système nerveux central (évalué soit par des manifestations cliniques, soit une analyse du liquide céphalo-rachidien);
3. Allergie connue à Amb D / L-Amb, ou l'utilisation concomitante de médicaments connus pour interagir avec Amb D / L-Amb;
4. Les niveaux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase dépassant 400 U / L;
5. Nombre de neutrophiles absolus en dessous de 500 / mm3;
6. Le dégagement de la créatinine inférieure à 30 ml / min (calculé à l'aide de l'équation Cockcroft et Gault);
7. Diagnostic simultané de la méningite cryptococcique;
8. Traitement simultané avec la rifampicine;
9. Traitement antérieur de la talaromycose durée de plus de 48 heures.

Principal critère d'évaluation Le critère d'évaluation est la proportion de participants qui atteignent une résolution clinique au jour 14.

Résolution clinique définie comme la résolution des symptômes / signes attribuables à la talaromycose, tels que la fièvre et les éruptions cutanées (température inférieure à 38 pendant plus de 3 jours, l'amélioration des éruptions cutanées) et les hémocultures stériles, à l'exception des manifestations qui devraient durer plus de 14 jours après l'initiation du traitement: l'hépatosplénomégale, le jalondice et le pancandine [11].

Point d'évaluation secondaire Les critères d'évaluation secondaires sont les suivants: 1. Survie globale, anomalies de la fonction rénale, anémie et anomalies de la fonction hépatique et événements indésirables cliniques ou définis en laboratoire de grade 3 ou plus sur D14; 2. Le temps de résolution clinique, défini comme la résolution des symptômes / signes attribuables à la talaromycose, tels que la fièvre et les éruptions cutanées (température inférieure à 38 pendant plus de 3 jours, l'amélioration des éruptions cutanées et des hémocultures stériles, à l'exception des manifestations qui devraient durer plus de 14 jours après la fin du traitement; 3. Le temps d'atteindre des hémocultures stériles, le taux de dégagement fongique du sang à 7 et 14 jours au cours de la thérapie d'induction; 4. survie globale, suppression virale du VIH, nombre de cellules T CD4 +, événements indésirables (y compris le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, IRIS), la persistance de l'art et les résultats déclarés par les patients aux semaines 4, 12 et 24.

La justification de la taille de l'échantillon / analyse statistique à l'aide d'une conception de non-infériorité, en supposant qu'une proportion attendue de réponse favorable équivaut à 95% [11], une taille d'échantillon de 52 sujets par ARM fournirait à l'essai 80% de puissance pour montrer une non-infériorité des armes alternatives à la ligne directrice locale recommandée = 0,025. Compte tenu d'un taux d'abandon de 10%, la taille de l'échantillon par ARM a été calculée à 58 patients, et la taille totale de l'échantillon pour l'étude était de 116 patients. Le logiciel statistique SAS 9.4 ou plus sera utilisé pour l'analyse dans cette étude. Les comparaisons entre les groupes de données classifiées seront faites à l'aide d'un test du chi carré ou d'une méthode de probabilité exacte de Fisher; La comparaison entre deux ensembles de données continues sera effectuée en utilisant le test de somme de rang de Wilcoxon ou le test t. Les tests statistiques seront des tests bilatéraux avec un niveau de signification de 0,05 si ce n'est pas spécifié autrement.