自己抗体に関連する自己免疫性神経疾患におけるAIREの役割の分析 (NAD-AIRE)

神経系を含む自己免疫疾患には、神経腫系（NMOSD）および自己免疫性脳炎および末梢神経系など、神経筋症（Mg）が例示する末梢神経系など、中枢神経系（CNS）などに影響する状態が含まれます。 これらの障害は明確な臨床的特徴を備えていますが、一般的な免疫病原性の特徴を共有しています。神経または神経筋抗原に向けられた病原性自己抗体の存在です。

これらの自己抗体の生産の根底にあるメカニズムは、部分的にしか理解されていないままですが、疾患発症の重要な貢献者としての免疫耐性の欠陥を増やす証拠は示されています。 MGでは、特に胸腺は疾患プロセスに直接関与しており、胸腺濾胞性過形成が早期発症形態で観察され、患者のかなりのサブセットに胸腺が存在します。 特に、自己免疫調節因子遺伝子（AIRE）の発現の低下は、MGに関連する胸腺で実証されており、この状態の病因における中心免疫耐性の失敗を示唆しています。

さらに、光学神経筋炎（NMOSD）や自己免疫性脳炎などのCNSの他の自己免疫疾患は、自己免疫の発症と維持の促進における末梢耐性の寄与に関連しています。

しかし、いくつかの研究は、自己反応性T細胞の胸腺脱出が、自己抗体によって媒介されるCNS自己免疫疾患の重要な病態生理学的メカニズムであることを示唆しています。 動物モデルでは、胸腺陰性選択は、CNS炎症の感受性と重症度を決定する重要な要因です。 また、ヒトCNS自己免疫疾患で胸腺機能が重要であることを示唆する間接的な臨床データもあります。 特に、胸腺腫と腫瘍炎症性脳炎との関連は、電圧依存性カリウムチャネル（VGKC）複合抗体（CASPR2およびLGI1）に関連する脳炎の場合のように、これらの疾患における胸腺耐性の関与を強調しています。

胸腺中心耐性は、皮質（CTEC）および髄質（MTEC）領域にある最も豊富な間質細胞である胸腺上皮細胞（TECS）によって調整されています。

既知のように、HLAは胸腺内のT細胞の選択において重要な役割を果たします。 初期段階では、TCRが胸腺皮質の上皮細胞によって発現するHLA分子に結合するT細胞のみが積極的に選択され、他の皮質はアポトーシスを受けます。 未熟胸腺細胞はCD4とCD8の両方を共発現しますが、TCRがクラスI HLAを優先的に認識している場合、CD4をダウンレギュレートしてCD8を上方制御します。逆に、クラスII HLAを認識している場合、逆のことが発生します。

その後、T細胞は胸腺髄膜に移動し、そこではHLA IおよびIIに結合した幅広いセルフペプチドが提示されます。 この段階では、これらの自己ペプチドとの高親和性相互作用を形成する胸腺細胞は排除されます。これは、自己免疫を抑制し、自己寛容を促進するのに役立つプロセスです。 HLAを病気に結びつけることが多いいくつかのメカニズムが提案されており、多くの場合、TCRペプチド-HLA相互作用の障害による胸腺陰性選択の失敗を伴います。

MTECによる組織特異的抗原（TRA）を含む数千の遺伝子の異所性発現は、これらの抗原に結合するT細胞を排除するために重要です。 胸腺における自己抗原の認識は、胸腺髄膜で発現するAIRE（自己免疫調節因子）などの多系統的転写因子によって促進されます。 Aireは、胸腺における末梢抗原の発現を誘導する上で重要な役割を果たし、負の選択を通じて自己反応性T細胞の除去を可能にします。

AIRE機能の先天性喪失は、自己免疫性多粒系症候群1型（APS1）につながります。 この状態は、アディソン疾患、低糖症、慢性粘液皮膚カンジダ症、およびMTECによる自己抗原の限られたレパートリーの提示によって引き起こされた他のいくつかの自己免疫疾患の組み合わせによって特徴付けられ、自己反応性T細胞の除去を損なうことによって引き起こされます。 APS1の症状は、胸腺における自己抗原の提示および胸腺耐性の構築において、AIREの重要な役割を強調しています。

胸腺耐性の媒介におけるAIRE遺伝子の中心的な役割にもかかわらず、自己免疫性神経疾患の病因へのその寄与はほとんど未踏のままです。 以前の研究では末梢耐性メカニズムに焦点を当てていましたが、AIRE機能障害がAQP4、ACHR、LGI1、およびCASPR2-Within髄質胸腺上皮細胞（MTECS）などの主要な神経自己抗原の症状にどのように影響するかを調査した研究はほとんどありません。

特に、AIRE変異患者では病原性抗体の系統的スクリーニングは行われておらず、NMOSD、筋無力症、または自己免疫性脳炎の患者におけるAIRE遺伝子変異体の役割は未定義のままです。

自己免疫疾患に対する感受性に寄与するもう1つの重要な要因は、HLAタイピングです。 いくつかの研究では、特定のHLAハプロタイプが自己免疫性神経疾患を発症するリスクの増加と関連していることが実証されています。 特に、NMOSDはHLA-DRB1*03：01ハプロタイプに関連しています。これは、抗AQP4陽性患者の重要な危険因子であると思われます（Zéphiretal。、2009）。 同様に、Gravis筋膜は、特に早期発症疾患の患者ではHLA-DR3と強く相関しています（Berrih-Aknin、2017）。 さらに、LGI1およびCASPR2に対する自己抗体に関連する自己免疫性脳炎は、HLA-DRB1*07：01との有意な関連を示しており、抗原提示におけるHLAの重要な役割と神経学的自己免疫の発生を示唆しています（Kim et al。、2017; Van Sonderen et al。、2017）。

この研究の目的は、自己免疫性神経疾患の病因におけるAIRE遺伝子の役割を調査し、特定のHLAハプロタイプが個人がこれらの状態を発症するように素因となる方法を調査することです。

私たちの仮説は、特に特定のリスクの高いHLAハプロタイプを持つ個人において、AIRE発現と中枢耐性の機能障害の変化が神経学的自己免疫の発達に寄与する可能性があるということです。