Analyse du rôle de l'AIRE dans les maladies neurologiques auto-immunes associées aux auto-anticorps (NAD-AIRE)

Les maladies auto-immunes impliquant le système nerveux comprennent des conditions affectant à la fois le système nerveux central (SNC) - comme le trouble du spectre de la neuromyélite (NMOSD) et l'encéphalite auto-immune et le système nerveux périphérique, comme illustré par la myasthénie gravine (MG), qui cible le jonction neuromusculaire. Bien que ces troubles présentent des caractéristiques cliniques distinctes, ils partagent une caractéristique immunopathogène commune: la présence d'auto-anticorps pathogènes dirigés contre les antigènes neuronaux ou neuromusculaires.

Alors que les mécanismes qui sous-tendent la production de ces auto-anticorps ne restent que partiellement compris, l'augmentation des preuves indique des défauts de la tolérance immunitaire en tant que contributeurs clés au début de la maladie. Dans Mg, en particulier, le thymus est directement impliqué dans le processus de la maladie, avec une hyperplasie folliculaire thymique observée sous des formes et thymoma à début précoce et présents dans un sous-ensemble significatif de patients. Notamment, une expression réduite du gène du régulateur auto-immune (AIRE) a été démontrée chez les thymomes associés au Mg, suggérant une défaillance de la tolérance immunitaire centrale dans la pathogenèse de cette condition.

De plus, d'autres maladies auto-immunes du SNC, telles que la neuromyélite optica (NMOSD) et l'encéphalite auto-immune, ont été associées à la contribution de la tolérance périphérique dans la promotion de l'apparition et du maintien de l'auto-immunité.

Cependant, plusieurs études suggèrent que l'échappement thymique des cellules T auto-actives est un mécanisme physiopathologique important dans les maladies auto-immunes du SNC médiées par des auto-anticorps. Dans les modèles animaux, la sélection négative thymique est un facteur critique pour déterminer la sensibilité et la gravité de l'inflammation du SNC. Il existe également des données cliniques indirectes suggérant que la fonction thymique est importante dans les maladies auto-immunes du SNC humain. En particulier, l'association entre le thymome et l'encéphalite paraneoplastique, comme dans le cas de l'encéphalite associée aux anticorps complexes du canal potassium (VGKC) à tension (VGKC) (CASPR2 et LGI1) - impliquant l'implication de la tolérance thymique dans ces maladies.

La tolérance centrale thymique est orchestrée par les cellules épithéliales thymiques (TEC), les cellules stromales les plus abondantes, situées dans les régions corticales (CTEC) et médullaires (MTEC).

Comme le connu, HLA joue un rôle crucial dans la sélection des cellules T dans le thymus. Dans la phase initiale, seules les cellules T dont les TCR se lient aux molécules HLA exprimées par les cellules épithéliales du cortex thymique sont sélectionnées positivement, tandis que les autres subissent une apoptose. Les thymocytes immatures co-expriment à la fois CD4 et CD8, mais si leur TCR reconnaît préférentiellement la classe I HLA, ils régulent à la baisse CD4 et régulent à la hausse CD8; Inversement, s'ils reconnaissent la classe II HLA, l'inverse se produit.

Les cellules T migrent ensuite vers la moelle thymique, où un large éventail d'auto-peptides liés à HLA I et II est présenté. À ce stade, les thymocytes qui forment des interactions de haute affinité avec ces auto-peptides sont éliminés, un processus qui aide à supprimer l'auto-immunité et à favoriser l'auto-tolérance. Plusieurs mécanismes ont été proposés qui lient HLA à la maladie, impliquant souvent l'échec de la sélection négative thymique due aux perturbations de l'interaction TCR-peptide-HLA.

L'ectopique expression de milliers de gènes, y compris les antigènes spécifiques aux tissus (TRA) par les MTEC, est crucial pour éliminer les cellules T qui se lient à ces antigènes. La reconnaissance des autoantigènes dans le thymus est facilitée par des facteurs de transcription multigéniques, tels que AIRE (régulateur auto-immune), exprimés dans la médullaire thymique. Aire joue un rôle crucial dans l'induction de l'expression des antigènes périphériques dans le thymus, permettant l'élimination des cellules T autoréactives par sélection négative.

La perte congénitale de la fonction AIRE conduit à un syndrome polyglandulaire auto-immune de type 1 (APS1). Cette condition est caractérisée par une combinaison de la maladie d'Addison, de l'hypoparathyroïdie, de la candidose mucococutanée chronique et de plusieurs autres maladies auto-immunes causées par la présentation d'un répertoire limité d'autoantigènes par les MTEC, compromettant l'élimination des cellules T autores. Les manifestations de l'APS1 soulignent le rôle crucial de l'AIRE dans la présentation des autoantigènes dans le thymus et dans la construction de la tolérance thymique.

Malgré le rôle central du gène AIRE dans la médiation de la tolérance thymique, sa contribution à la pathogenèse des maladies neurologiques auto-immunes reste largement inexplorée. Bien que les recherches antérieures se soient concentrées sur les mécanismes de tolérance périphérique, peu d'études ont étudié comment le dysfonctionnement AIRE pourrait affecter la présentation des autoantigènes neuronaux clés, en tant que cellules épithéliales AQP4, ACHR, LGI1 et Caspr2 avec le thymique médullaire (MTEC).

Notamment, aucun dépistage systématique des anticorps pathogènes n'a été mené chez des patients atteints de mutations AIRE, et le rôle des variantes du gène AIRE chez les patients atteints de NMOSD, de myasthénie grave ou d'encéphalite auto-immune reste non définie.

Un autre facteur important contribuant à la sensibilité aux maladies auto-immunes est le typage HLA. Plusieurs études ont démontré que des haplotypes HLA spécifiques sont associés à un risque accru de développer des maladies neurologiques auto-immunes. En particulier, le NMOSD a été associé à l'haplotype HLA-DRB1 * 03: 01, qui semble être un facteur de risque significatif chez les patients positifs anti-AQP4 (Zéphir et al., 2009). De même, la myasthénie grave est fortement corrélée avec HLA-DR3, en particulier chez les patients atteints d'une maladie précoce (Berrih-Aknin, 2017). De plus, l'encéphalite auto-immune associée aux auto-anticorps contre LGI1 et CASPR2 montre une association significative avec HLA-DRB1 * 07: 01, suggérant un rôle crucial pour HLA dans la présentation de l'antigène et le développement de l'auto-immunité neurologique (Kim et al., 2017; Van Sonderen et al., 2017).

Le but de cette étude est d'explorer le rôle du gène AIRE dans la pathogenèse des maladies neurologiques auto-immunes et d'étudier comment des haplotypes HLA spécifiques peuvent prédisposer aux individus à développer ces conditions.

Notre hypothèse est que les altérations de l'expression de l'AIRE et des dysfonctionnements de la tolérance centrale peuvent contribuer au développement de l'auto-immunité neurologique, en particulier chez les personnes atteintes de certains haplotypes HLA à haut risque.