Анализ роли Aire в аутоиммунных неврологических заболеваниях, связанных с аутоантителами (NAD-AIRE)

Аутоиммунные заболевания, включающие нервную систему, включают состояния, влияющие как на центральную нервную систему (ЦНС), такие как спектр нейромиелита, и аутоиммунный энцефалит и периферический нервный нервный Хотя эти расстройства имеют различные клинические особенности, они имеют общий иммунопатогенный признак: наличие патогенных аутоантител, направленных на нервные или нервно -мышечные антигены.

В то время как механизмы, лежащие в основе производства этих аутоантител, остаются лишь частично понятными, увеличение доказательств указывает на дефекты иммунной толерантности в качестве ключевых участников начала заболевания. В MG, в частности, тимус непосредственно вовлечен в процесс заболевания, причем тимусная фолликулярная гиперплазия наблюдается при ранних формах и тимоме, присутствующей в значительной подмножестве пациентов. Примечательно, что сниженная экспрессия гена аутоиммунного регулятора (AIRE) была продемонстрирована у тимомов, связанных с MG, что свидетельствует о неспособности центральной иммунной толерантности в патогенезе этого состояния.

Кроме того, другие аутоиммунные заболевания ЦНС, такие как нейромиелит Optica (NMOSD) и аутоиммунный энцефалит, были связаны с вкладом периферической толерантности в содействие появлению и поддержанию аутоиммунитета.

Однако несколько исследований показывают, что выход тимуса аутореактивных Т -клеток является важным патофизиологическим механизмом при аутоиммунных заболеваниях ЦНС, опосредованных аутоантителами. В моделях на животных отрицательный отбор тимуса является критическим фактором в определении восприимчивости и тяжести воспаления ЦНС. Существуют также косвенные клинические данные, свидетельствующие о том, что функция тимуса важна при аутоиммунных заболеваниях CNS человека. В частности, связь между тимомой и паранеопластическим энцефалитом, такими как в случае энцефалита, связанного с комплексными антителами на калиевых каналах (VGKC) (CASPR2 и LGI1),-зажигает вовлечение толерантности к тимум в этих расстройствах.

Центральная толерантность тимуса организована эпителиальными клетками тимуса (TEC), наиболее распространенными стромальными клетками, расположенными в областях коры (CTEC) и медуллярных (MTEC).

Как известно, HLA играет решающую роль в выборе Т-клеток в тимусе. На начальной фазе только те Т-клеток, чьи TCR связываются с молекулами HLA, экспрессируемыми эпителиальными клетками в коре тимуса, положительно отобраны, в то время как другие подвергаются апоптозу. Незрелые тимоциты совместно экспрессируют как CD4, так и CD8, но если их TCR преимущественно распознает HLA класса, они подавляют CD4 и активируют CD8; И наоборот, если они распознают HLA класса II, происходит обратное.

Затем Т-клетки мигрируют в мозговое вещество тимуса, где представлен широкий спектр самопептидов с HLA I и II. На этом этапе удаляются тимоциты, которые образуют высокоаффинные взаимодействия с этими самопептидами, процесс, который помогает подавить аутоиммунитет и способствовать самостоятельности. Было предложено несколько механизмов, которые связывают HLA с заболеванием, часто включающие в себя неспособность отрицательного отбора тимуса из-за нарушений во взаимодействии TCR-пептид-HLA.

Эктопическая экспрессия тысяч генов, включая тканеспецифические антигены (TRA) MTEC, имеет решающее значение для устранения Т-клеток, которые связываются с этими антигенами. Распознавание аутоантигенов в тимусе облегчено мультигенными транскрипционными факторами, такими как Aire (аутоиммунный регулятор), экспрессируемые в мозговом веществе тимуса. Aire играет решающую роль в индукции экспрессии периферических антигенов в тимусе, что позволяет элиминации аутореактивных Т -клеток посредством отрицательного отбора.

Врожденная потеря функции AIRE приводит к аутоиммунному полигландулярному синдрому типа 1 (APS1). Это состояние характеризуется сочетанием болезни Аддисона, гипопаратиреоза, хронического кандидоза из слизистого коачкового кожа и некоторых других аутоиммунных заболеваний, вызванных представлением ограниченного репертуара аутоантигенов с помощью MTEC, с компромиссными ремонтами аутореактивных Т -клеток. Проявления APS1 подчеркивают решающую роль AIRE в представлении аутоантигенов в тимусе и в строительстве терпимости тимуса.

Несмотря на центральную роль гена Aire в опосредовании толерантности к тимусе, его вклад в патогенез аутоиммунных неврологических заболеваний остается в значительной степени неисследованным. В то время как предыдущие исследования были сосредоточены на механизмах периферической толерантности, в немногих исследованиях было изучено, как дисфункция AIRE может повлиять на представление ключевых нейронных аутоантигенов, таких как AQP4, ACHR, LGI1 и CASPR2-Within Medullary Epithelial Cltle (MTECS).

Примечательно, что у пациентов с мутациями AIRE не было проведено систематический скрининг на патогенные антитела, и роль вариантов генов AIRE у пациентов с NMOSD, миастении или аутоиммунным энцефалитом остается неопределенным.

Другим важным фактором, способствующим восприимчивости к аутоиммунным заболеваниям, является типирование HLA. Несколько исследований показали, что специфические гаплотипы HLA связаны с повышенным риском развития аутоиммунных неврологических заболеваний. В частности, NMOSD был связан с гаплотипом HLA-DRB1*03: 01, который, по-видимому, является значительным фактором риска у пациентов с положительным AQP4 (Zéphir et al., 2009). Аналогичным образом, миастения сильно коррелирует с HLA-DR3, особенно у пациентов с ранним заболеванием (Berrih-Aknin, 2017). Более того, аутоиммунный энцефалит, связанный с аутоантителами против LGI1 и CASPR2, показывает значительную связь с HLA-DRB1*07: 01, что свидетельствует о важной роли HLA в представлении антигена и развитию неврологического аутоиммуна (Kim et al., 2017; Van Sonderen et al., 2017).

Целью данного исследования является изучение роли гена AIRE в патогенезе аутоиммунных неврологических заболеваний и изучить, как специфические гаплотипы HLA могут предрасполагать людей к развитию этих состояний.

Наша гипотеза заключается в том, что изменения в экспрессии и дисфункции Aire и дисфункции в центральной толерантности могут способствовать развитию неврологического аутоиммунитета, особенно у людей с определенными гаплотипами HLA высокого риска.