Análisis del papel de AIRE en enfermedades neurológicas autoinmunes asociadas con autoanticuerpos (NAD-AIRE)

Las enfermedades autoinmunes que involucran el sistema nervioso incluyen afecciones que afectan tanto el sistema nervioso central (SNC), como el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la codefalitis autoinmune, y el sistema nervioso periférico, como lo demuestran la miastenia gravis (MG), que se dirige a la junta neuromuscular. Aunque estos trastornos se presentan con características clínicas distintas, comparten un distintivo inmunopatógeno común: la presencia de autoanticuerpos patógenos dirigidos contra antígenos neurales o neuromusculares.

Si bien los mecanismos subyacentes a la producción de estos autoanticuerpos permanecen solo entendidos parcialmente, el aumento de la evidencia apunta a defectos en la tolerancia inmune como contribuyentes clave para el inicio de la enfermedad. En Mg, en particular, el timo está directamente implicado en el proceso de la enfermedad, con hiperplasia folicular tímica observada en formas de inicio temprano y timoma presente en un subconjunto significativo de pacientes. En particular, se ha demostrado una expresión reducida del gen regulador autoinmune (AIRE) en timomas asociados con Mg, lo que sugiere una falla de la tolerancia inmune central en la patogénesis de esta afección.

Además, otras enfermedades autoinmunes del SNC, como la neuromielitis óptica (NMOSD) y la encefalitis autoinmune, se han asociado con la contribución de la tolerancia periférica para promover el inicio y el mantenimiento de la autoinmunidad.

Sin embargo, varios estudios sugieren que el escape tímico de las células T autorreactivas es un mecanismo fisiopatológico importante en las enfermedades autoinmunes del SNC mediadas por autoanticuerpos. En modelos animales, la selección negativa tímica es un factor crítico para determinar la susceptibilidad y la gravedad de la inflamación del SNC. También hay datos clínicos indirectos que sugieren que la función tímica es importante en las enfermedades autoinmunes del SNC humano. En particular, la asociación entre el timoma y la encefalitis paraneoplásica, como en el caso de la encefalitis asociada con los anticuerpos complejos de potasio activado por voltaje (VGKC) (CASPR2 y LGI1), ilumina la participación de la tolerancia tímica en estas enfermedades.

La tolerancia central tímica está orquestada por células epiteliales tímicas (TEC), las células estromales más abundantes, ubicadas en las regiones corticales (CTEC) y medular (MTEC).

Como se sabe, HLA juega un papel crucial en la selección de células T dentro del timo. En la fase inicial, solo aquellas células T cuyas TCR se unen a las moléculas de HLA expresadas por las células epiteliales en la corteza tímica se seleccionan positivamente, mientras que las otras sufren apoptosis. Los timocitos inmaduros coexpresan tanto CD4 como CD8, pero si su TCR reconoce preferentemente la clase I HLA, regulan a la baja CD4 y regulan a CD8; Por el contrario, si reconocen HLA de clase II, ocurre lo contrario.

Las células T luego migran a la médula tímica, donde se presentan una amplia matriz de auto-péptidos unidos a HLA I y II. En esta etapa, se eliminan los timocitos que forman interacciones de alta afinidad con estos autopéptidos, un proceso que ayuda a suprimir la autoinmunidad y fomentar la auto-tolerancia. Se han propuesto varios mecanismos que vinculan HLA con la enfermedad, a menudo implicando el fracaso de la selección negativa tímica debido a las alteraciones en la interacción TCR-péptido-HLA.

La expresión ectópica de miles de genes, incluidos los antígenos específicos del tejido (TRA) por los MTEC, es crucial para eliminar las células T que se unen a estos antígenos. El reconocimiento de autoantígenos en el timo se ve facilitado por factores de transcripción multigénicos, como Aire (regulador autoinmune), expresado en la médula tímica. Aire juega un papel crucial en la inducción de la expresión de antígenos periféricos en el timo, lo que permite la eliminación de las células T autorreactivas a través de la selección negativa.

La pérdida congénita de la función AIRE conduce al síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS1). Esta condición se caracteriza por una combinación de la enfermedad de Addison, el hipoparatiroidismo, la candidiasis mucocutánea crónica y varias otras enfermedades autoinmunes causadas por la presentación de un repertorio limitado de autoantígenos por MTEC, comprometiendo la eliminación de las células T autorreactivas. Las manifestaciones de APS1 subrayan el papel crucial de Aire en la presentación de autoantígenos en el timo y en la tolerancia tímica de la construcción.

A pesar del papel central del gen Aire en la mediación de la tolerancia tímica, su contribución a la patogénesis de enfermedades neurológicas autoinmunes permanece en gran medida inexplorada. Si bien investigaciones anteriores se han centrado en los mecanismos de tolerancia periférica, pocos estudios han investigado cómo la disfunción de Aire podría afectar la presentación de autoantígenos neurales clave como AQP4, AChR, LGI1 y CASPR2-In-Within Células epiteliales tímicas medulares (MTEC).

En particular, no se ha realizado un detección sistemática para anticuerpos patógenos en pacientes con mutaciones de AIRE, y el papel de las variantes del gen AIRE en pacientes con NMOSD, miastenia gravis o encefalitis autoinmune permanece sin definir.

Otro factor importante que contribuye a la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes es la escritura HLA. Varios estudios han demostrado que los haplotipos HLA específicos están asociados con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades neurológicas autoinmunes. En particular, NMOSD se ha asociado con el haplotipo HLA-DRB1*03: 01, que parece ser un factor de riesgo significativo en pacientes positivos anti-AQP4 (Zéphir et al., 2009). Del mismo modo, la miastenia gravis se correlaciona fuertemente con HLA-DR3, especialmente en pacientes con enfermedad de inicio temprano (Berrih-Aknin, 2017). Además, la encefalitis autoinmune asociada con autoanticuerpos contra LGI1 y CASPR2 muestra una asociación significativa con HLA-DRB1*07: 01, lo que sugiere un papel crucial para HLA en la presentación de antígenos y el desarrollo de la autoinmunidad neurológica (Kim et al., 2017; Van Sonderen et al., 2017).

El objetivo de este estudio es explorar el papel del gen Aire en la patogénesis de enfermedades neurológicas autoinmunes e investigar cómo los haplotipos HLA específicos pueden predisponer a las personas a desarrollar estas condiciones.

Nuestra hipótesis es que las alteraciones en la expresión de Aire y las disfunciones en la tolerancia central pueden contribuir al desarrollo de la autoinmunidad neurológica, especialmente en individuos con ciertos haplotipos HLA de alto riesgo.