Analýza role AIRE u autoimunitních neurologických onemocnění spojených s autoprotilátky (NAD-AIRE)

Autoimunitní onemocnění zahrnující nervový systém zahrnují stavy ovlivňující jak centrální nervový systém (CNS)-jako je porucha neuromyelitis optica spektra (NMOSD) a autoimunitní encefalitida-a periferní nervový systém, jak je příkladem myasthenia gravisu (Mg), který se zaměřuje na neuromuskulární junkci. Ačkoli tyto poruchy představují odlišné klinické rysy, sdílejí běžný imunopatogenní charakteristický znak: přítomnost patogenních autoprotilátek namířených proti nervovým nebo neuromuskulárním antigenům.

Zatímco mechanismy, které jsou základem produkce těchto autoprotilátek, zůstávají pouze částečně pochopeny, zvyšování důkazů ukazuje na defekty imunitní tolerance jako klíčové přispěvatele k nástupu onemocnění. Zejména u MG je brzlík přímo zapojený do procesu onemocnění, s tymickou folikulární hyperplázií pozorovanou ve formách s časným nástupem a tymomem přítomné u významné podskupiny pacientů. Zejména byla prokázána snížená exprese genu autoimunitního regulátoru (AIRE) u thymomů spojeného s MG, což naznačuje selhání centrální imunitní tolerance v patogenezi tohoto stavu.

Kromě toho byla s příspěvkem periferní tolerance při podpoře nástupu a udržování autoimunity spojena jiná autoimunitní onemocnění CNS, jako je neuromyelitis Optica (NMOSD) a autoimunitní encefalitida.

Několik studií však naznačuje, že tymický únik autoreaktivních T buněk je důležitým patofyziologickým mechanismem u autoimunitních onemocnění CNS zprostředkovaných autoprotilátky. U zvířecích modelů je thymická negativní výběr kritickým faktorem při určování citlivosti a závažnosti zánětu CNS. Existují také nepřímé klinické údaje, které naznačují, že tymická funkce je důležitá u lidských autoimunitních onemocnění CNS. Zejména asociace mezi thymomem a paraneoplastickou encefalitidou-například jako v případě encefalitidy spojené s napěťově řízeným draselným kanálem (VGKC) komplexní protilátky (CASPR2 a LGI1)-vyvolává zapojení tymické tolerance u těchto onemocnění.

Thymická centrální tolerance je organizována thymickými epiteliálními buňkami (TEC), nejhojnějšími stromálními buňkami, umístěnými v kortikálních (CTEC) a medulárních (MTEC) oblastech.

Jak je známo, HLA hraje klíčovou roli při výběru T-buněk uvnitř brzlíku. V počáteční fázi jsou pozitivně vybrány pouze ty T-buňky, jejichž TCR se vážou na molekuly HLA exprimované epiteliálními buňkami v tymické kůře, zatímco ostatní podléhají apoptóze. Nezralé thymocyty koexprimují CD4 i CD8, ale pokud jejich TCR přednostně rozpoznává HLA třídy I, downregulují CD4 a upregulují CD8; Naopak, pokud rozpozná HLA třídy II, dochází k opaku.

T-buňky pak migrují do thymické medully, kde je prezentována široká řada auto-peptidů vázaných na HLA I a II. V této fázi jsou eliminovány thymocyty, které tvoří vysoce afinitní interakce s těmito peptidy, což je proces, který pomáhá potlačit autoimunitu a podporuje sebepochopení. Bylo navrženo několik mechanismů, které spojují HLA s onemocněním, často zahrnují selhání thymického negativního výběru v důsledku poruch v interakci TCR-peptid-HLA.

Ektopická exprese tisíců genů, včetně tkáňově specifických antigenů (TRA) pomocí MTEC, je zásadní pro eliminaci T buněk, které se vážou na tyto antigeny. Rozpoznání autoantigenů v brzlíku je usnadněno multigenickými transkripčními faktory, jako je AIRE (autoimunitní regulátor), vyjádřené v thymické medulle. AIRE hraje klíčovou roli při vyvolávání exprese periferních antigenů v brzlíku, což umožňuje eliminaci autoreaktivních T buněk negativním výběrem.

Vrozená ztráta funkce AIRE vede k autoimunitnímu polyglandulárnímu syndromu typu 1 (APS1). Tento stav je charakterizován kombinací Addisonovy choroby, hypoparatyroidismu, chronické mukokutánní kandidózy a několika dalšími autoimunitními chorobami způsobenými prezentací omezeného repertoáru autoantigenů MTEC, což ohrožuje odstranění autoreaktivních T buněk. Projevy APS1 podtrhují klíčovou roli AIRE při prezentaci autoantigenů v brzlíku a při budování thymické tolerance.

Navzdory centrální roli genu AIRE při zprostředkování tolerance thymické tolerance zůstává jeho příspěvek k patogenezi autoimunitních neurologických onemocnění do značné míry neprozkoumán. Zatímco předchozí výzkum se zaměřil na mechanismy periferní tolerance, jen málo studií zkoumalo, jak může dysfunkce AIRE ovlivnit prezentaci klíčových nervových autoantigenů---jako je AQP4, AchR, LGI1 a CASPR2-within medulární tymické epiteliální buňky (MTEC).

Zejména nebyl u pacientů s mutacemi AIRE prováděn žádný systematický screening patogenních protilátek a úloha variant genu AIRE u pacientů s NMOSD, myasthenia gravis nebo autoimunitní encefalitida zůstává nedefinovaná.

Dalším důležitým faktorem přispívajícím k náchylnosti k autoimunitním onemocněním je psaní HLA. Několik studií prokázalo, že specifické HLA haplotypy jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku autoimunitních neurologických onemocnění. Zejména NMOSD byl spojen s haplotypem HLA-DRB1*03: 01, který se zdá být významným rizikovým faktorem u pacientů s anti-AQP4 (Zéphir et al., 2009). Podobně myasthenia gravis silně koreluje s HLA-DR3, zejména u pacientů s onemocněním včasného nástupu (Berrih-Aknin, 2017). Kromě toho autoimunitní encefalitida spojená s autoprotilátky proti LGI1 a CASPR2 vykazuje významnou souvislost s HLA-DRB1*07: 01, což naznačuje klíčovou roli HLA v prezentaci antigenu a rozvoj neurologické autoimunity (Kim et al., 2017; Van Sonderen et al., 2017).

Cílem této studie je prozkoumat úlohu genu AIRE v patogenezi autoimunitních neurologických onemocnění a zkoumat, jak specifické haplotypy HLA mohou předisponovat jedince k rozvoji těchto podmínek.

Naše hypotéza je, že změny v expresi AIRE a dysfunkcích v centrální toleranci mohou přispět k rozvoji neurologické autoimunity, zejména u jedinců s určitými vysoce rizikovými haplotypy HLA.