Analyse av Aire -rollen i autoimmune nevrologiske sykdommer assosiert med autoantistoffer (NAD-AIRE)

Autoimmune sykdommer som involverer nervesystemet inkluderer forhold som påvirker både sentralnervesystemet (CNS)-som neuromyelitt optica spektrumforstyrrelse (NMOSD) og autoimmun encefalitt-og den perifere nervesystemet, som eksemus av myasten. Selv om disse lidelsene har tydelige kliniske trekk, deler de et vanlig immunopatogen kjennetegn: tilstedeværelsen av patogene autoantistoffer rettet mot nevrale eller nevromuskulære antigener.

Mens mekanismene som ligger til grunn for produksjonen av disse autoantistoffene, forblir bare delvis forstått, øker du bevispunkter for feil i immuntoleranse som viktige bidragsytere til sykdomsdebut. Spesielt i MG er tymusen direkte implisert i sykdomsprosessen, med tymisk follikulær hyperplasi observert i former for tidlig begynnelser og tymom til stede i en betydelig delmengde av pasienter. Spesielt er redusert ekspresjon av det autoimmune regulatorgenet (AIRE) påvist i tymomer assosiert med MG, noe som antyder en svikt i sentral immuntoleranse i patogenesen av denne tilstanden.

I tillegg har andre autoimmune sykdommer i CNS, som neuromyelitt optica (NMOSD) og autoimmun encefalitt, blitt assosiert med bidraget til perifert toleranse for å fremme begynnelsen og vedlikeholdet av autoimmunitet.

Imidlertid antyder flere studier at den tymiske flukten av autoreaktive T -celler er en viktig patofysiologisk mekanisme i CNS autoimmune sykdommer mediert av autoantistoffer. I dyremodeller er tymisk negativt seleksjon en kritisk faktor for å bestemme mottakelighet og alvorlighetsgrad av CNS -betennelse. Det er også indirekte kliniske data som antyder at tymiske funksjoner er viktig i humane CNS autoimmune sykdommer. Spesielt assosiasjonen mellom tymom og paraneoplastisk encefalitt-slik som i tilfelle av encefalitt assosiert med spennings-gated kaliumkanal (VGKC) komplekse antistoffer (CASPR2 og LGI1) -høyhøydebelysning involvering av thymisk toleranse i disse ernehavene.

Thymic Central Tolerance blir orkestrert av tymiske epitelceller (TEC), de mest tallrike stromalceller, lokalisert i de kortikale (CTEC) og medullary (MTEC) regionene.

Som kjent spiller HLA en avgjørende rolle i utvalget av T-celler i tymusen. I den innledende fasen er det bare de T-cellene hvis TCR-er binder seg til HLA-molekyler uttrykt av epitelceller i den tymiske cortex, er positivt valgt, mens de andre gjennomgår apoptose. Umoden thymocytter co-express både CD4 og CD8, men hvis deres TCR fortrinnsvis gjenkjenner klasse I HLA, nedregulerer de CD4 og oppregulerer CD8; Motsatt, hvis de kjenner igjen klasse II HLA, oppstår det motsatte.

T-cellene vandrer deretter til den tymiske medulla, hvor et bredt utvalg av selvpeptider bundet til HLA I og II blir presentert. På dette stadiet elimineres tymocytter som danner interaksjoner med høy affinitet med disse selvpeptidene, en prosess som hjelper til med å undertrykke autoimmunitet og fremme selvtoleranse. Flere mekanismer er blitt foreslått at kobling HLA til sykdom, ofte involverer svikt i tymisk negativt seleksjon på grunn av forstyrrelser i TCR-peptid-HLA-interaksjonen.

Det ektopiske uttrykket av tusenvis av gener, inkludert vevsspesifikke antigener (TRA) av MTEC, er avgjørende for å eliminere T-celler som binder seg til disse antigenene. Anerkjennelsen av autoantigener i tymusen tilrettelegges med multigen transkripsjonsfaktorer, slik som AIRE (Autoimmune Regulator), uttrykt i den tymiske medulla. Aire spiller en avgjørende rolle i å indusere ekspresjonen av perifere antigener i tymusen, noe som muliggjør eliminering av autoreaktive T -celler gjennom negativt seleksjon.

Det medfødte tapet av Aire -funksjonen fører til autoimmun polyglandular syndrom type 1 (APS1). Denne tilstanden er preget av en kombinasjon av Addisons sykdom, hypoparathyreoidisme, kronisk slimhinne -candidiasis og flere andre autoimmune sykdommer forårsaket av presentasjonen av et begrenset repertoar av autoantigener av MTEC, og kompromitterer fjerning av autoreaktive T -celler. Manifestasjonene av APS1 understreker den avgjørende rollen til Aire i presentasjonen av autoantigener i tymusen og i å bygge tymiske toleranse.

Til tross for den sentrale rollen til aire -genet i å formidle tymiske toleranse, er dets bidrag til patogenesen av autoimmune nevrologiske sykdommer stort sett uutforsket. Mens tidligere forskning har fokusert på perifert toleransemekanismer, har få studier undersøkt hvordan AIRE-dysfunksjon kan påvirke presentasjonen av viktige nevrale autoantigens-slik som AQP4, ACHR, LGI1 og CASPR2-Within medullary tymiske epitelceller (MTECS).

Spesielt har det ikke blitt utført noen systematisk screening for patogene antistoffer hos pasienter med AIRE -mutasjoner, og rollen som AIRE -genvarianter hos pasienter med NMOSD, myasthenia gravis eller autoimmun encefalitt forblir udefinert.

En annen viktig faktor som bidrar til mottakelighet for autoimmune sykdommer er HLA -typing. Flere studier har vist at spesifikke HLA -haplotyper er assosiert med økt risiko for å utvikle autoimmune nevrologiske sykdommer. Spesielt har NMOSD blitt assosiert med HLA-DRB1*03: 01 haplotype, som ser ut til å være en betydelig risikofaktor hos anti-AQP4-positive pasienter (Zéphir et al., 2009). Tilsvarende er Myasthenia Gravis sterkt korrelert med HLA-DR3, spesielt hos pasienter med tidlig sykdom (Berrih-Aknin, 2017). Dessuten viser autoimmun encefalitt assosiert med autoantistoffer mot LGI1 og CASPR2 en signifikant assosiasjon til HLA-DRB1*07: 01, noe som antyder en avgjørende rolle for HLA i antigenpresentasjon og utvikling av nevrologisk autoimmunitet (Kim et al., 2017;

Målet med denne studien er å utforske AIRE -genens rolle i patogenesen av autoimmune nevrologiske sykdommer og undersøke hvordan spesifikke HLA -haplotyper kan disponere individer til å utvikle disse forholdene.

Vår hypotese er at endringer i Aire-uttrykk og dysfunksjoner i sentral toleranse kan bidra til utvikling av nevrologisk autoimmunitet, spesielt hos individer med visse høyrisiko HLA-haplotyper.