Analys av Aire -rollen i autoimmuna neurologiska sjukdomar associerade med autoantikroppar (NAD-AIRE)

Autoimmuna sjukdomar som involverar nervsystemet inkluderar förhållanden som påverkar både det centrala nervsystemet (CNS) -Such som neuromyelit Optica spektrumstörning (NMOSD) och autoimmun encefalit-och det perifera nervsystemet, såsom exemplifierat av myasthenia gravis (Mg), som riktar sig till neuromsjämne. Även om dessa störningar har distinkta kliniska egenskaper, delar de ett gemensamt immunopatogent kännetecken: närvaron av patogena autoantikroppar riktade mot neurala eller neuromuskulära antigener.

Medan mekanismerna som ligger till grund för produktionen av dessa autoantikroppar förblir endast delvis förstås, vilket ökar bevispunkterna på defekter i immuntolerans som viktiga bidragsgivare till sjukdomens början. I Mg är i synnerhet tymusen direkt inblandad i sjukdomsprocessen, med tymisk follikulär hyperplasi som observerats i tidiga former och tymom som finns i en betydande undergrupp av patienter. Noterbart har reducerat uttryck av den autoimmuna regulatorgenen (AIR) visats i tymom associerade med Mg, vilket antyder ett misslyckande av central immuntolerans i patogenesen av detta tillstånd.

Dessutom har andra autoimmuna sjukdomar hos CNS, såsom neuromyelit Optica (NMOSD) och autoimmun encefalit, associerats med bidraget från perifer tolerans för att främja början och underhåll av autoimmunitet.

Flera studier tyder emellertid på att den tymiska flykten från autoreaktiva T -celler är en viktig patofysiologisk mekanism vid CNS autoimmuna sjukdomar medierade av autoantikroppar. I djurmodeller är tymiskt negativt urval en avgörande faktor för att bestämma känslighet och svårighetsgrad av CNS -inflammation. Det finns också indirekta kliniska data som tyder på att tymisk funktion är viktig vid humana CNS autoimmuna sjukdomar. I synnerhet sambandet mellan tymom och paraneoplastisk encefalit-som i fallet med encefalit förknippat med spänningsgrindad kaliumkanal (VGKC) -komplex antikroppar (CASPR2 och LGI1) -höjningar med involvering av tymisk tolerans i dessa sjukdomar.

Tymisk central tolerans är orkestrerad av tymiska epitelceller (TEC), de vanligaste stromalcellerna, belägna i de kortikala (CTEC) och medullära (MTEC) -regionerna.

Som känt spelar HLA en avgörande roll i valet av T-celler inom tymusen. I den inledande fasen är det bara de T-celler vars TCR binder till HLA-molekyler uttryckta av epitelceller i tymkortex är positivt utvalda, medan de andra genomgår apoptos. Omogna tymocyter uttrycker samuttrycker både CD4 och CD8, men om deras TCR företrädesvis känner igen klass I HLA, nedreglerar de CD4 och uppreglerar CD8; Omvänt, om de känner igen klass II HLA, inträffar det motsatta.

T-cellerna migrerar sedan till den tymiska medulla, där ett brett utbud av självpeptider bundna till HLA I och II presenteras. I detta skede elimineras tymocyter som bildar interaktioner med hög affinitet med dessa självpeptider, en process som hjälper till att undertrycka autoimmunitet och främja självtolerans. Flera mekanismer har föreslagits att länkar HLA till sjukdom, ofta involverar misslyckandet av tymiskt negativt urval på grund av störningar i TCR-peptid-HLA-interaktionen.

Det ektopiska uttrycket av tusentals gener, inklusive vävnadsspecifika antigener (TRA) av MTEC, är avgörande för att eliminera T-celler som binder till dessa antigener. Erkännandet av autoantigener i tymusen underlättas av multigeniska transkriptionsfaktorer, såsom Aire (autoimmun regulator), uttryckt i den tymiska medulla. Aire spelar en avgörande roll för att inducera uttrycket av perifera antigener i tymusen, vilket möjliggör eliminering av autoreaktiva T -celler genom negativt selektion.

Den medfödda förlusten av AIRE -funktion leder till autoimmun polyglandulärt syndrom typ 1 (APS1). Detta tillstånd kännetecknas av en kombination av Addisons sjukdom, hypoparathyreoidism, kronisk mukokutan candidiasis och flera andra autoimmuna sjukdomar orsakade av presentationen av en begränsad repertoar av autoantigen av MTEC: er, som komprometterar borttagningen av autoreaktiva T -celler. Manifestationerna av APS1 understryker Aire avgörande roll i presentationen av autoantigener i tymusen och i att bygga tymisk tolerans.

Trots den centrala rollen för AIRE -genen för att förmedla tymisk tolerans förblir dess bidrag till patogenesen av autoimmuna neurologiska sjukdomar i stort sett outforskade. Medan tidigare forskning har fokuserat på perifera toleransmekanismer, har få studier undersökt hur AIRE-dysfunktion kan påverka presentationen av viktiga neurala autoantigener-såsom AQP4, ACHR, LGI1 och CASPR2-inom medullär tymiska epitelceller (MTECS).

Noterbart har ingen systematisk screening för patogena antikroppar genomförts hos patienter med AIRE -mutationer, och rollen som Aire -genvarianter hos patienter med NMOSD, myasteni gravis eller autoimmun encefalit förblir odefinierad.

En annan viktig faktor som bidrar till mottaglighet för autoimmuna sjukdomar är HLA -typ. Flera studier har visat att specifika HLA -haplotyper är förknippade med en ökad risk för att utveckla autoimmuna neurologiska sjukdomar. I synnerhet har NMOSD associerats med HLA-DRB1*03: 01 haplotyp, vilket verkar vara en betydande riskfaktor hos anti-AQP4-positiva patienter (Zéphir et al., 2009). På liknande sätt är myasthenia gravis starkt korrelerad med HLA-DR3, särskilt hos patienter med tidig sjukdom (Berrih-Aknin, 2017). Dessutom visar autoimmun encefalit associerad med autoantikroppar mot LGI1 och CASPR2 en signifikant associering med HLA-DRB1*07: 01, vilket tyder på en avgörande roll för HLA i antigenpresentation och utveckling av neurologisk autoimmunitet (Kim et al., 2017; Vanderen et al., 2017).

Syftet med denna studie är att undersöka Aire -genens roll i patogenesen av autoimmuna neurologiska sjukdomar och undersöka hur specifika HLA -haplotyper kan predisponera individer för att utveckla dessa tillstånd.

Vår hypotes är att förändringar i Aire-uttryck och dysfunktioner i central tolerans kan bidra till utvecklingen av neurologisk autoimmunitet, särskilt hos individer med vissa högrisk HLA-haplotyper.