자가 항체와 관련된자가 면역 신경계 질환에서 AIR의 역할 분석 (NAD-AIRE)

신경계와 관련된자가 면역 질환에는 중추 신경계 (CNS)에 영향을 미치는 상태가 포함됩니다. 신경 원선염 광선 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및자가 면역 뇌염 및 말초 신경계 및 말초 신경계와 같은 근육의 접합부를 대상으로하는 바와 같이 말초 신경계 및 말초 신경계 모두에 영향을 미칩니다. 이들 장애는 뚜렷한 임상 특징을 나타내지 만, 그들은 신경 또는 신경 근육 항원에 대한 병원성자가 항체의 존재를 공유한다.

이들자가 항체의 생성에 기초한 메커니즘은 부분적으로 만 이해 된 반면, 질병 발병의 주요 기여자로서 면역 내성의 결함을 증가시킨다. 특히 MG에서, 흉선은 질병 과정에 직접 연루되며, 초기 발병 형태로 관찰 된 흉선 여포 과형성과 상당한 하위 집합에서 존재한다. 특히,자가 면역 조절제 유전자 (AIRE)의 감소 된 발현은 MG와 관련된 흉선에서 입증되었으며,이 조건의 발병에서 중심 면역 내성의 실패를 시사한다.

또한, 신경 원선염 옵티카 (NMOSD) 및자가 면역 뇌염과 같은 CNS의 다른자가 면역 질환은자가 면역의 발병 및 유지를 촉진하는 데있어서 말초 내성의 기여와 관련이있다.

그러나, 몇몇 연구는자가 반응성 T 세포의 흉선 탈출이자가 항체에 의해 매개되는 CNS자가 면역 질환에서 중요한 병리 생리 학적 메커니즘임을 시사한다. 동물 모델에서, 흉선 음성 선택은 CNS 염증의 감수성과 심각성을 결정하는 데 중요한 요소입니다. 또한 인간 CNS자가 면역 질환에서 흉선 기능이 중요하다는 간접 임상 데이터도 있습니다. 특히, 전압-게이트 칼륨 채널 (VGKC) 복잡한 항체 (CASPR2 및 LGI1)와 관련된 뇌염의 경우와 같이, 흉선종과 부패성 뇌염 시체 사이의 연관성은 이들 질환에서 흉선 내약성의 관여를 이소화한다.

흉선 중심 내성은 피질 (CTEC) 및 골수 (MTEC) 영역에 위치한 가장 풍부한 간질 세포 인 흉선 상피 세포 (TECS)에 의해 조정됩니다.

알려진 바와 같이, HLA는 흉선 내에서 T- 세포의 선택에 중요한 역할을한다. 초기 단계에서, TCR이 흉선 피질에서 상피 세포에 의해 발현 된 HLA 분자에 결합하는 T- 세포만이 긍정적으로 선택되는 반면, 다른 하나는 아 pop 토 시스를 겪는다. 미성숙 흉선 세포는 CD4 및 CD8 둘 다를 공동 발현하지만, 이들의 TCR이 클래스 I HLA를 우선적으로 인식하면 CD4를 하향 조절하고 CD8을 상향 조절한다; 반대로, 그들이 클래스 II HLA를 인식한다면, 그 반대가 발생합니다.

그런 다음 T- 세포는 흉선 수질으로 이동하여 HLA I 및 II에 결합 된 광범위한 자체 펩티드가 제시된다. 이 단계에서, 이들 자기 펩티드와의 높은 친 화성 상호 작용을 형성하는 흉선 세포는자가 면역을 억제하고 자기 견고성을 촉진하는 데 도움이되는 과정이다. HLA와 질병에 연결되는 몇 가지 메커니즘이 제안되었으며, 종종 TCR- 펩티드 -HLA 상호 작용의 교란으로 인한 흉선 음성 선택의 실패를 포함한다.

MTEC에 의한 조직-특이 적 항원 (TRA)을 포함하여 수천 개의 유전자의 이소성 발현은 이들 항원에 결합하는 T 세포를 제거하는데 중요하다. 흉선에서의자가 항원의 인식은 흉선 수질에서 발현 된 Aire (자가 면역 조절기)와 같은 다중 유전자 전사 인자에 의해 촉진된다. AIRE는 흉선에서 말초 항원의 발현을 유도하는 데 중요한 역할을하며, 음성 선택을 통해자가 반응성 T 세포의 제거를 가능하게한다.

AIRE 기능의 선천성 손실은자가 면역 다처 형 증후군 타입 1 (APS1)을 초래한다. 이 조건은 Addison 's Disease, CHYPOPARATHYNISM, 만성 점막 피성 칸디다증 및 MTEC에 의한자가 항원의 제한된 레퍼토리의 제시로 인한 몇몇 다른자가 면역 질환의 조합을 특징으로하며,자가 반응성 T 세포의 제거를 손상시킨다. APS1의 징후는 흉선에서자가 항원을 제시하고 흉선 내성을 구축하는 데 AIRE의 중요한 역할을 강조한다.

흉선 내성을 매개하는데있어서 AIRE 유전자의 중심적인 역할에도 불구하고,자가 면역 신경계 질환의 발병에 대한 기여는 크게 탐구되지 않은 채 남아있다. 이전의 연구는 말초 내성 메커니즘에 초점을 맞추었지만, AIRE 기능 장애가 AQP4, ACHR, LGI1 및 CASPR2-within 수학적 흉선 상피 세포 (MTECS)와 같은 주요 신경자가 항원의 제시에 어떻게 영향을 줄 수 있는지 조사한 연구는 거의 없습니다.

특히, AIRE 돌연변이가있는 환자에서 병원성 항체에 대한 체계적인 스크리닝은 수행되지 않았으며, NMOSD, myasthenia gravis 또는자가 면역 뇌염 환자에서 AIRE 유전자 변이체의 역할은 정의되지 않았다.

자가 면역 질환에 대한 감수성에 기여하는 또 다른 중요한 요소는 HLA 타이핑입니다. 몇몇 연구에 따르면 특정 HLA 일배 체형은자가 면역 신경계 질환 발병 위험 증가와 관련이 있음을 입증했습니다. 특히, NMOSD는 HLA-DRB1*03 : 01 일배 체형과 관련이 있으며, 이는 항 -AQP4 양성 환자에서 중요한 위험 인자 인 것으로 보인다 (Zéphir et al., 2009). 마찬가지로, 근시 혈증 그레이비는 특히 초기 발병 질환 환자에서 HLA-DR3과 밀접한 상관 관계가있다 (Berrih-Aknin, 2017). 또한, LGI1 및 CASPR2에 대한자가 항체와 관련된자가 면역 뇌염은 HLA-DRB1*07 : 01과 유의 한 연관성을 보여 주며, 항원 제시에서 HLA에 대한 중요한 역할과 신경계자가 면역의 발달을 시사한다 (Kim et al., 2017; Van Sonderen et al., 2017).

이 연구의 목적은자가 면역 신경계 질환의 병인에서 AIRE 유전자의 역할을 탐구하고 특정 HLA haplotypes가 어떻게 이러한 상태를 개발하기 위해 개인을 소개 할 수 있는지 조사하는 것입니다.

우리의 가설은 AIRE 발현의 변화와 중앙 내성의 기능 장애가 특히 고위험 HLA haplotypes를 가진 개인에서 신경 학적자가 면역의 발달에 기여할 수 있다는 것이다.