Analisi del ruolo dell'Aire nelle malattie neurologiche autoimmuni associate agli autoanticorpi (NAD-AIRE)

Le malattie autoimmuni che coinvolgono il sistema nervoso includono condizioni che colpiscono sia il sistema nervoso centrale (SNC), come la neuromielite optica spettro disturbo (NMOSD) e l'encefalite autoimmune---e il sistema nervoso periferico, come esemplificato dalla miaastenia gravis (MG), che mira alla giunzione neuromuscolare. Sebbene questi disturbi presentino caratteristiche cliniche distinte, condividono un segno distintivo immunopatogeno comune: la presenza di autoanticorpi patogeni diretti contro gli antigeni neurali o neuromuscolari.

Mentre i meccanismi alla base della produzione di questi autoanticorpi rimangono solo parzialmente compresi, l'aumento delle prove indica difetti nella tolleranza immunitaria come contributo chiave all'insorgenza della malattia. In Mg, in particolare, il timo è direttamente implicato nel processo della malattia, con iperplasia follicolare timica osservata nelle forme ad esordio precoce e il timoma presente in un sottoinsieme significativo di pazienti. In particolare, nei timomi associati a Mg è stata dimostrata una ridotta espressione del gene del regolatore autoimmune (AIRE), suggerendo un fallimento della tolleranza immunitaria centrale nella patogenesi di questa condizione.

Inoltre, altre malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale, come la neuromielite optica (NMOSD) e l'encefalite autoimmune, sono state associate al contributo della tolleranza periferica nel promuovere l'insorgenza e il mantenimento dell'autoimmunità.

Tuttavia, diversi studi suggeriscono che la fuga timica delle cellule T autoreattive è un importante meccanismo patofisiologico nelle malattie autoimmuni del SNC mediate dagli autoanticorpi. Nei modelli animali, la selezione negativa timica è un fattore critico nel determinare la suscettibilità e la gravità dell'infiammazione del SNC. Esistono anche dati clinici indiretti che suggeriscono che la funzione timica è importante nelle malattie autoimmuni del SNC umano. In particolare, l'associazione tra tomoma e encefalite paraneoplastica, come nel caso dell'encefalite associata a anticorpi complessi del canale di potassio (VGKC) (CASPR2 e LGI1), a causa della tolleranza timica in queste malattie.

La tolleranza centrale timica è orchestrata dalle cellule epiteliali timiche (TEC), le cellule stromali più abbondanti, situate nelle regioni corticali (CTEC) e midollari (MTEC).

Come noto, HLA svolge un ruolo cruciale nella selezione di cellule T all'interno del timo. Nella fase iniziale, solo quelle cellule T i cui TCR si legano alle molecole HLA espresse dalle cellule epiteliali nella corteccia timica sono selezionate positivamente, mentre gli altri subiscono apoptosi. I timociti immaturi co-espressero sia CD4 che CD8, ma se il loro TCR riconosce preferibilmente la Classe I HLA, downregolano CD4 e sovraregolano CD8; Al contrario, se riconoscono la Classe II HLA, si verifica il contrario.

Le cellule T migrano quindi al midollo timico, in cui vengono presentate una vasta gamma di auto-peptidi legati a HLA I e II. In questa fase vengono eliminati i timociti che formano interazioni ad alta affinità con questi auto-peptidi, un processo che aiuta a sopprimere l'autoimmunità e favorire l'auto-tolleranza. Sono stati proposti diversi meccanismi che collegano l'HLA alla malattia, spesso comportando l'incapacità della selezione negativa timica dovuta a disturbi nell'interazione TCR-Peptide-HLA.

L'espressione ectopica di migliaia di geni, compresi gli antigeni specifici del tessuto (TRA) da parte di MTEC, è cruciale per eliminare le cellule T che si legano a questi antigeni. Il riconoscimento di autoantigeni nel timo è facilitato da fattori di trascrizione multigenici, come Aire (regolatore autoimmune), espressi nel midollo timico. L'AIRE svolge un ruolo cruciale nell'indurre l'espressione degli antigeni periferici nel timo, consentendo l'eliminazione delle cellule T autoreattive attraverso la selezione negativa.

La perdita congenita della funzione AIRE porta alla sindrome polblandulare autoimmune di tipo 1 (APS1). Questa condizione è caratterizzata da una combinazione di malattia di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea cronica e diverse altre malattie autoimmuni causate dalla presentazione di un repertorio limitato di autoantigeni da parte di MTEC, compromettendo la rimozione delle cellule T autoreattive. Le manifestazioni di APS1 sottolineano il ruolo cruciale di Aire nella presentazione di autoantigeni nel timo e nella costruzione della tolleranza timica.

Nonostante il ruolo centrale del gene Aire nella mediazione della tolleranza timica, il suo contributo alla patogenesi delle malattie neurologiche autoimmuni rimane in gran parte inesplorato. Mentre ricerche precedenti si sono concentrate sui meccanismi di tolleranza periferica, pochi studi hanno studiato come la disfunzione AIRE potrebbe influire sulla presentazione di autoantigeni neurali chiave, come AQP4, ACHR, LGI1 e CASPR2-Within midollario timico epiteliale (MTEC).

In particolare, non è stato condotto uno screening sistematico per anticorpi patogeni in pazienti con mutazioni AIRE e il ruolo delle varianti geniche AIRE in pazienti con NMOSD, Myastenia grave o encefalite autoimmune rimane indefinita.

Un altro fattore importante che contribuisce alla suscettibilità alle malattie autoimmuni è la digitazione HLA. Diversi studi hanno dimostrato che gli aplotipi HLA specifici sono associati ad un aumentato rischio di sviluppare malattie neurologiche autoimmuni. In particolare, NMOSD è stato associato all'haplotipo HLA-DRB1*03: 01, che sembra essere un fattore di rischio significativo nei pazienti positivi anti-AQP4 (Zéphir et al., 2009). Allo stesso modo, la miastenia grave è fortemente correlata con HLA-DR3, specialmente nei pazienti con malattia ad esordio precoce (Berrih-Aknin, 2017). Inoltre, l'encefalite autoimmune associata ad autoanticorpi contro LGI1 e CASPR2 mostra un'associazione significativa con HLA-DRB1*07: 01, suggerendo un ruolo cruciale per l'HLA nella presentazione dell'antigene e lo sviluppo dell'autoimmunità neurologica (Kim et al., 2017; Van Sonderan et al., 2017).

Lo scopo di questo studio è di esplorare il ruolo del gene Aire nella patogenesi delle malattie neurologiche autoimmuni e studiare come specifici aplotipi HLA possano predisporre gli individui per sviluppare queste condizioni.

La nostra ipotesi è che le alterazioni nell'espressione di AIRE e nelle disfunzioni nella tolleranza centrale possano contribuire allo sviluppo dell'autoimmunità neurologica, specialmente negli individui con alcuni aplotipi HLA ad alto rischio.