AIRE: n roolin analyysi autoimmuunisissa neurologisissa sairauksissa, jotka liittyvät auto -vasta -aineisiin (NAD-AIRE)

Hermostoon osallistuviin autoimmuunisairauksiin sisältyy olosuhteet, jotka vaikuttavat sekä keskushermostoon (CNS)-kuten neuromyelitis Optica -spektrihäiriö (NMOSD) ja autoimmuuninen enkefaliitti-ja ääreishermosto, kuten Myasthenia gravis (MG) on esimerkki. Vaikka näillä häiriöillä on selkeät kliiniset piirteet, niillä on yhteinen immunopatogeeninen tunnusmerkki: patogeenisten auto -vasta -aineiden esiintyminen, jotka on suunnattu hermosolujen tai hermosolujen antigeenejä vastaan.

Vaikka näiden auto -vasta -aineiden tuotannon taustalla olevat mekanismit ovat vain osittain ymmärrettäviä, todisteiden lisääminen osoittaa immuunien sietokyvyn virheitä tautien alkamisen keskeisinä tekijöinä. Erityisesti MG: ssä kateenkorvaus liittyy suoraan sairausprosessiin, kateenkorvan follikulaarinen hyperplasia, jota havaitaan varhaisessa vaiheessa alkavissa muodoissa ja tymomassa, joka on läsnä merkittävässä potilasjoukossa. Erityisesti Autoimmuunisäätimen geenin (AIRE) vähentynyt ekspressio on osoitettu MG: hen liittyvässä tymoomissa, mikä viittaa keskeisen immuunien sietokyvyn epäonnistumiseen tämän tilan patogeneesissä.

Lisäksi muihin CNS: n autoimmuunisairauksiin, kuten neuromyelitis OPTICA (NMOSD) ja autoimmuuninen enkefaliitti, on liitetty perifeerisen toleranssin vaikutukseen autoimmuniteetin puhkeamisen ja ylläpitämisen edistämisessä.

Useat tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että autoreaktiivisten T -solujen kateenkorvaus on tärkeä patofysiologinen mekanismi autoImuunisairauksissa, joita välittävät auto -vasta -aineet. Eläinmalleissa kateenkorvan negatiivinen valinta on kriittinen tekijä CNS -tulehduksen herkkyyden ja vakavuuden määrittämisessä. On myös epäsuoraa kliinistä tietoa, joka viittaa siihen, että kateenkorvan toiminta on tärkeä ihmisen keskushermosto -autoimmuunisairauksissa. Erityisesti tymoman ja parananoplastisen enkefaliitin välinen yhteys, kuten enkefaliitissa, joka liittyy jännitteellisiin kaliumkanava (VGKC) -kompleksi-vasta-aineisiin (CASPR2 ja LGI1)-korotusten suvainnaleranssin osallistuminen katee-toleranssin osallistuminen.

Kasvanteen keskustoleranssia orkestroidaan kateenkorvan epiteelisoluilla (TEC), runsaimmilla stroomasoluilla, jotka sijaitsevat aivokuoren (CTEC) ja medullaarisilla (MTEC) alueilla.

Kuten tiedetään, HLA: lla on ratkaiseva rooli T-solujen valinnassa kateenkorvassa. Alkuvaiheessa vain ne TCR: t sitoutuvat HLA-molekyyleihin, jotka epiteelisoluissa ekspressoidaan kateenkorvakuoressa, valitaan positiivisesti, kun taas muut läpikäyvät apoptoosin. Epäkypsät tymosyytit ekspressoivat sekä CD4: tä että CD8: ta, mutta jos niiden TCR tunnistaa ensisijaisesti luokan I HLA: n, ne säätelevät CD4: tä ja säätelevät CD8: ta ylöspäin; Sitä vastoin, jos he tunnistavat luokan II HLA: n, tapahtuu päinvastoin.

T-solut kulkevat sitten kateenkorvaukseen, jossa esitetään laaja joukko itsepeptidejä, jotka on sitoutunut HLA I: hen ja II: een. Tässä vaiheessa tymosyytit, jotka muodostavat korkean affiniteetin vuorovaikutukset näiden itsepeptidien kanssa On ehdotettu useita mekanismeja, jotka yhdistävät HLA: n sairauteen, joihin liittyy usein kateenkorvan negatiivisen valinnan epäonnistuminen TCR-peptidi-HLA-vuorovaikutuksen häiriöistä.

Tuhansien geenien, mukaan lukien kudosspesifiset antigeenit (TRA), ektooppinen ilmentyminen MTEC: ien avulla on ratkaisevan tärkeä T-solujen eliminoimiseksi, jotka sitoutuvat näihin antigeeneihin. Autoantigeenien tunnistamista kateenkorvassa helpottavat monigeeniset transkriptiotekijät, kuten AIRE (autoimmuunisäädin), joka ilmenee kateenkorvassa medulla. AIRE: llä on ratkaiseva rooli perifeeristen antigeenien ilmentymisen indusoinnissa kateenkorvassa, mikä mahdollistaa autoreaktiivisten T -solujen poistamisen negatiivisen valinnan kautta.

Aire -funktion synnynnäinen menetys johtaa tyypin 1 autoimmuuniseen polyglandulaariseen oireyhtymään (APS1). Tälle tilalle on ominaista Addisonin taudin, hypoparatiareoosi, kroonisen limakalvojen kandidiasin ja useiden muiden autoimmuunisairauksien yhdistelmä, joka johtuu MTECS: n rajoitetun autoantigeenien esittämisestä, joka vaarantaa autoreaktiivisten T -solujen poistumisen. APS1: n ilmenemismuodot korostavat AIRE: n ratkaisevaa roolia autoantigeenien esittämisessä kateenkorvassa ja kateenkorvan toleranssin rakentamisessa.

Huolimatta Aire -geenin keskeisestä roolista kateenkorvan sietokyvyn välittämisessä, sen vaikutus autoimmuunisen neurologisten sairauksien patogeneesiin on edelleen suurelta osin tutkimaton. Vaikka aikaisemmissa tutkimuksissa on keskitytty perifeeristen sietokyvyn mekanismeihin, harvoissa tutkimuksissa on tutkittu, kuinka AIRE-toimintahäiriöt voivat vaikuttaa tärkeimpien neuraalisten autoantigeenien esittelyyn, kuten AQP4, ACHR, LGI1 ja CASPR2-within-keskiarvo kateenkorvausepiteelisolut (MTEC).

Erityisesti patogeenisten vasta -aineiden systemaattista seulontaa ei ole suoritettu potilailla, joilla on AIRE -mutaatioita, ja Aire -geenivarianttien rooli NMOSD -potilailla, Myasthenia Gravis tai autoimmuuninen enkefaliitti on edelleen määrittelemätön.

Toinen tärkeä tekijä, joka edistää alttiutta autoimmuunisairauksiin, on HLA -kirjoitus. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että spesifisiin HLA -haplotyyppeihin liittyy lisääntynyt riski autoimmuunisen neurologisten sairauksien kehittymiseen. Erityisesti NMOSD on liitetty HLA-DRB1*03: 01 -haplotyyppiin, joka näyttää olevan merkittävä riskitekijä AQP4-positiivisilla potilailla (Zéphir et ai., 2009). Samoin Myasthenia Gravis korreloi voimakkaasti HLA-DR3: n kanssa, etenkin potilailla, joilla on varhaisessa vaiheessa alkava tauti (Berrih-Aknin, 2017). Lisäksi LGI1: n ja CASPR2: n vasta-aineisiin liittyvä autoimmuuninen enkefaliitti osoittaa merkittävän yhteyden HLA-DRB1*07: 01: n kanssa, mikä viittaa HLA: n ratkaisevaan rooliin antigeenin esityksessä ja neurologisen autoimmuniteetin kehittämisessä (Kim et ai., 2017; Van Sonderen et ai., 2017).

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia Aire -geenin roolia autoimmuunisten neurologisten sairauksien patogeneesissä ja tutkia, kuinka spesifiset HLA -haplotyypit voivat altistaa yksilöt näiden tilojen kehittämiselle.

Hypoteesimme on, että Aire-ekspression ja toimintahäiriöiden muutokset keskustoleranssissa voivat vaikuttaa neurologisen autoimmuniteetin kehittymiseen, etenkin yksilöillä, joilla on tietyt korkean riskin HLA-haplotyypit.