Análise do papel do Aire em doenças neurológicas autoimunes associadas a autoanticorpos (NAD-AIRE)

As doenças autoimunes envolvendo o sistema nervoso incluem condições que afetam o sistema de espectro nervoso central (SNC)-como o transtorno do espectro da neuromielite óptica (NMOSD) e a encefalite autoimune e o sistema nervoso periférico, como exemplificado pela mixhênia gravis (MG), que direciona o neuromuscular junction. Embora esses distúrbios apresentem características clínicas distintas, elas compartilham uma marca registrada imunopatogênica comum: a presença de autoanticorpos patogênicos direcionados contra antígenos neurais ou neuromusculares.

Embora os mecanismos subjacentes à produção desses autoanticorpos permaneçam apenas parcialmente entendidos, aumentando os pontos de evidência para defeitos na tolerância imunológica como principais contribuintes para o início da doença. Em Mg, em particular, o timo está diretamente implicado no processo da doença, com a hiperplasia folicular tímica observada nas formas de início precoce e no timoma presente em um subconjunto significativo de pacientes. Notavelmente, a expressão reduzida do gene regulador auto -imune (AIRE) foi demonstrada nos timomas associados ao MG, sugerindo uma falha na tolerância imune central na patogênese dessa condição.

Além disso, outras doenças autoimunes do SNC, como neuromielite óptica (NMOSD) e encefalite autoimune, têm sido associadas à contribuição da tolerância periférica na promoção do início e manutenção da autoimunidade.

No entanto, vários estudos sugerem que a fuga tímica de células T autorreativas é um importante mecanismo fisiopatológico em doenças autoimunes do SNC mediadas por autoanticorpos. Nos modelos animais, a seleção negativa tímica é um fator crítico na determinação da suscetibilidade e gravidade da inflamação do SNC. Há também dados clínicos indiretos, sugerindo que a função tímica é importante em doenças autoimunes do SNC humano. Em particular, a associação entre timoma e encefalite paraneoplásica-como no caso de encefalite associada aos anticorpos complexos do canal de potássio (VGKC) dependentes de tensão (CASPR2 e LGI1)-destacam o envolvimento da tolerância tímica nessas doenças.

A tolerância central tímica é orquestrada por células epiteliais tímicas (TECs), as células estromais mais abundantes, localizadas nas regiões cortical (CTEC) e medular (MTEC).

Como conhecido, o HLA desempenha um papel crucial na seleção de células T dentro do timo. Na fase inicial, apenas as células T cujos TCRs se ligam às moléculas de HLA expressos pelas células epiteliais no córtex tímico são selecionadas positivamente, enquanto os outros sofrem apoptose. Os timócitos imaturos co-expressam CD4 e CD8, mas se o TCR reconhecer preferencialmente o HLA da Classe I, eles regulam negativamente o CD4 e regularmente o CD8; Por outro lado, se eles reconhecerem o HLA da Classe II, ocorre o oposto.

As células T então migram para a medula tímica, onde são apresentadas uma ampla gama de auto-peptídeos ligados a HLA I e II. Nesse estágio, timócitos que formam interações de alta afinidade com esses auto-peptídeos são eliminados, um processo que ajuda a suprimir a autoimunidade e promover a auto-tolerância. Vários mecanismos foram propostos que ligam o HLA à doença, geralmente envolvendo a falha da seleção negativa tímica devido a distúrbios na interação TCR-peptídeo-HLA.

A expressão ectópica de milhares de genes, incluindo antígenos específicos do tecido (tra) por MTECs, é crucial para a eliminação de células T que se ligam a esses antígenos. O reconhecimento de autoantígenos no timo é facilitado por fatores de transcrição multigênicos, como Aire (regulador auto -imune), expresso na medula tímica. Aire desempenha um papel crucial na indução da expressão de antígenos periféricos no timo, permitindo a eliminação de células T autorreativas através da seleção negativa.

A perda congênita da função AIRE leva à síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (APS1). Essa condição é caracterizada por uma combinação de doença de Addison, hipoparatireoidismo, candidíase mucocutânea crônica e várias outras doenças autoimunes causadas pela apresentação de um repertório limitado de autoantígenos por MTECs, comprometendo a remoção de células T autorreativas. As manifestações de APS1 ressaltam o papel crucial do AIRE na apresentação de autoantígenos no timo e na construção da tolerância tímica.

Apesar do papel central do gene AIRE na mediação da tolerância tímica, sua contribuição para a patogênese de doenças neurológicas autoimunes permanece amplamente inexplorada. Embora pesquisas anteriores tenham se concentrado nos mecanismos de tolerância periférica, poucos estudos investigaram como a disfunção do AIRE pode afetar a apresentação dos principais autoantígenos neurais como as células epiteliais tímicas medulares, AChR, LGI1 e CasPR2-quit2 (MTECs).

Notavelmente, nenhuma triagem sistemática para anticorpos patogênicos foi realizada em pacientes com mutações no AIRE e o papel das variantes do gene AIRE em pacientes com NMOSD, miastenia gravis ou encefalite auto -imune permanece indefinida.

Outro fator importante que contribui para a suscetibilidade a doenças autoimunes é a digitação do HLA. Vários estudos demonstraram que haplótipos específicos do HLA estão associados a um risco aumentado de desenvolver doenças neurológicas autoimunes. Em particular, o NMOSD tem sido associado ao haplótipo HLA-DRB1*03: 01, que parece ser um fator de risco significativo em pacientes positivos para anti-AQP4 (Zéphir et al., 2009). Da mesma forma, miastenia gravis está fortemente correlacionada com o HLA-DR3, especialmente em pacientes com doença de início precoce (Berrih-Aknin, 2017). Além disso, a encefalite auto-imune associada a autoanticorpos contra LGI1 e CASPR2 mostra uma associação significativa com HLA-DRB1*07: 01, sugerindo um papel crucial para o HLA na apresentação de antígenos e o desenvolvimento da autoimunidade neurológica (Kim et al., 2017;

O objetivo deste estudo é explorar o papel do gene Aire na patogênese de doenças neurológicas autoimunes e investigar como haplótipos específicos do HLA pode predispor os indivíduos a desenvolver essas condições.

Nossa hipótese é que alterações na expressão e disfunções da AIRE na tolerância central podem contribuir para o desenvolvimento da autoimunidade neurológica, especialmente em indivíduos com certos haplótipos de HLA de alto risco.