Analiza roli AIRE w autoimmunologicznych chorobach neurologicznych związanych z autoprzeciwciałami (NAD-AIRE)

Choroby autoimmunologiczne z udziałem układu nerwowego obejmują warunki wpływające zarówno na ośrodkowy układ nerwowy (CNS)-takie jak zaburzenie spektrum zapalenia neuromyeelicznego optica (NMOSD), jak i autoimmunologiczne zapalenie nerwowe i obwodowe układ nerwowy, z przykładem miasthenii gravis (MG), które ukierunkowało neuromięśniowe. Chociaż zaburzenia te występują z wyraźnymi cechami klinicznymi, mają wspólną cechę charakterystyczną immunopatogenną: obecność patogennych autoprzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom nerwowym lub nerwowo -mięśniowym.

Podczas gdy mechanizmy leżące u podstaw wytwarzania tych autoprzeciwciał pozostają jedynie częściowo zrozumiane, zwiększenie wskazówek dotyczących defektów tolerancji immunologicznej jako kluczowych czynników przyczyniających się do wystąpienia choroby. W szczególności w MG grasica jest bezpośrednio zaangażowany w proces chorobowy, z grasiczkową rozrostem pęcherzykowym obserwowanym w postaciach wczesnego początku i grasiaka obecnego w znacznym podgrupie pacjentów. W szczególności wykazano zmniejszoną ekspresję genu regulatora autoimmunologicznego (AIRE) w grasiach związanych z MG, co sugeruje niepowodzenie centralnej tolerancji immunologicznej w patogenezie tego stanu.

Ponadto inne choroby autoimmunologiczne OUN, takie jak zapalenie neuromyeeliczne optica (NMOSD) i autoimmunologiczne zapalenie mózgu, były związane z udziałem tolerancji obwodowej w promowaniu początku i utrzymania autoimmunizacji.

Jednak kilka badań sugeruje, że grasica ucieczka autoreaktywnych komórek T jest ważnym mechanizmem patofizjologicznym w chorobach autoimmunologicznych CNS, w których pośredniczy autoprzeciwciała. W modelach zwierzęcych selekcja negatywna grasica jest kluczowym czynnikiem w określaniu podatności i nasilenia zapalenia OUN. Istnieją również pośrednie dane kliniczne sugerujące, że funkcja grasicy jest ważna w ludzkich chorobach autoimmunologicznych OUN. W szczególności powiązanie między grasiakiem a paraneoplastycznym zapaleniem mózgu i zapalenia mózgu, jak w przypadku zapalenia mózgu związanego z złożonymi przeciwciałami z bramkowanym kanałem potasowym (VGKC) (CASPR2 i LGI1)-światło zaangażowanie tolerancji grugodności w tych chorobach.

Tymalna tolerancja centralna jest zorganizowana przez komórki nabłonkowe grasicy (TEC), najliczniejsze komórki zrębowe, zlokalizowane w regionach korowych (CTEC) i rdzeniastej (MTEC).

Jak wiadomo, HLA odgrywa kluczową rolę w wyborze komórek T w grasicy. W początkowej fazie tylko te komórki T, których TCR wiążą się z cząsteczkami HLA wyrażonymi przez komórki nabłonkowe w korze grasicy, są pozytywnie wybierane, podczas gdy inne ulegają apoptozie. Niedojrzałe tymocyty koekspresują zarówno CD4, jak i CD8, ale jeśli ich TCR preferencyjnie rozpoznaje HLA klasy I, obniżają CD4 i regulują w górę CD8; I odwrotnie, jeśli rozpoznają HLA klasy II, występuje odwrotnie.

Komórki T migrują następnie do grasicy rdzenia, gdzie przedstawiono szeroką gamę peptydów związanych z HLA I i II. Na tym etapie eliminowane są tymocyty, które tworzą interakcje o wysokim powinowactwie z tymi peptydami, proces, który pomaga tłumić autoimmunizacje i wspierają tolerancję. Zaproponowano kilka mechanizmów łączenia HLA z chorobą, często obejmującą niepowodzenie negatywnej selekcji z grasicy z powodu zaburzeń interakcji TCR-peptyd-HLA.

Ektopowa ekspresja tysięcy genów, w tym antygeny specyficzne dla tkanki (TRA) przez MTEC, ma kluczowe znaczenie dla eliminacji komórek T, które wiążą się z tymi antygenami. Rozpoznawanie autoantygenów w grasicy jest ułatwione przez multigeniczne czynniki transkrypcyjne, takie jak AIRE (regulator autoimmunologiczny), wyrażone w grasicy. AIRE odgrywa kluczową rolę w indukowaniu ekspresji antygenów obwodowych w grasicy, umożliwiając eliminację autoreaktywnych komórek T poprzez selekcję ujemną.

Wrodzona utrata funkcji AIRE prowadzi do autoimmunologicznego zespołu poliglandularnego typu 1 (APS1). Ten warunek charakteryzuje się połączeniem choroby Addisona, hipoparatoryzmu, przewlekłej śluzowej kandydozy i kilku innych chorób autoimmunologicznych spowodowanych przedstawieniem ograniczonego repertuaru autoanigenów przez MTEC, zagrażając usunięciu autoreaktywnych komórek T. Objawy APS1 podkreślają kluczową rolę AIRE w prezentacji autoantygenów w grasicy i budowaniu tolerancji grasicy.

Pomimo centralnej roli genu AIRE w pośredniczeniu w tolerancji grasicy, jej udział w patogenezie autoimmunologicznych chorób neurologicznych pozostaje w dużej mierze niezbadany. Podczas gdy poprzednie badania koncentrowały się na mechanizmach tolerancji obwodowej, niewiele badań badano, w jaki sposób dysfunkcja AIRE może wpływać na prezentację kluczowych neuronowych autoantygenów-sucha jako AQP4, ACHR, LGI1 i CASPR2 z rdzeniastą grasiczkową komórkami kontrolnymi (MTEC).

W szczególności nie przeprowadzono systematycznych badań przesiewowych przeciwciał w kierunku patogennym u pacjentów z mutacjami AIRE, a rola wariantów genów AIRE u pacjentów z NMOSD, miastenią granad lub autoimmunologicznym zapaleniem mózgu pozostaje nieliczona.

Innym ważnym czynnikiem przyczyniającym się do podatności na choroby autoimmunologiczne jest pisanie HLA. Kilka badań wykazało, że specyficzne haplotypy HLA są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju autoimmunologicznych chorób neurologicznych. W szczególności NMOSD był powiązany z haplotypem HLA-DRB1*03: 01, który wydaje się być znaczącym czynnikiem ryzyka u pacjentów pozytywnych anty-AQP4 (Zéphir i in., 2009). Podobnie Myasthenia gravis jest silnie skorelowany z HLA-DR3, szczególnie u pacjentów z chorobą wczesnego początku (Berrih-Aknin, 2017). Ponadto autoimmunologiczne zapalenie mózgu związane z autoprzeciwciałami przeciwko LGI1 i CASPR2 wykazuje znaczący związek z HLA-DRB1*07: 01, sugerując kluczową rolę HLA w prezentacji antygenu i rozwój neurologicznej autoimmunizacji (Kim i in., 2017; Van Sonderen i in. 2017).

Celem tego badania jest zbadanie roli genu AIRE w patogenezie autoimmunologicznych chorób neurologicznych i zbadanie, w jaki sposób specyficzne haplotypy HLA mogą predysponować osoby do opracowania tych warunków.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​zmiany w ekspresji AIRE i dysfunkcjach w centralnej tolerancji mogą przyczynić się do rozwoju autoimmunizacji neurologicznej, szczególnie u osób z pewnymi haplotypami HLA wysokiego ryzyka.