Analyse van de rol van aire bij auto -immuun neurologische ziekten geassocieerd met auto -antilichamen (NAD-AIRE)

Auto-immuunziekten waarbij het zenuwstelsel betrokken is, omvatten aandoeningen die zowel het centrale zenuwstelsel (CNS)-zo beïnvloeden als neuromyelitis optische spectrumstoornis (NMOSD) en auto-immuun encefalitis en het perifere zenuwstelsel, zoals geïllustreerd door myasthenia gravis (mg), wat de neuromusculaire junitie richt. Hoewel deze aandoeningen zich voordoen met verschillende klinische kenmerken, delen ze een gemeenschappelijk immunopathogeen kenmerk: de aanwezigheid van pathogene auto -antilichamen gericht tegen neurale of neuromusculaire antigenen.

Hoewel de mechanismen die ten grondslag liggen aan de productie van deze auto -antilichamen slechts gedeeltelijk begrepen blijven, wijst het toenemende bewijsmateriaal wijst op defecten in immuuntolerantie als belangrijke bijdragers aan het begin van de ziekte. Met name bij MG is de thymus direct betrokken bij het ziekteproces, met thymische folliculaire hyperplasie waargenomen in vroege vormen en thymoom aanwezig in een significante subset van patiënten. Met name is verminderde expressie van het auto -immuunregulatorgen (AIRE) aangetoond in thymomen geassocieerd met MG, hetgeen een falen van centrale immuuntolerantie in de pathogenese van deze aandoening suggereert.

Bovendien zijn andere auto -immuunziekten van de CZS, zoals neuromyelitis optica (NMOSD) en auto -immuun encefalitis, geassocieerd met de bijdrage van perifere tolerantie bij het bevorderen van het begin en onderhoud van auto -immuniteit.

Verschillende onderzoeken suggereren echter dat de thymische ontsnapping van autoreactieve T -cellen een belangrijk pathofysiologisch mechanisme is bij auto -immuunziekten van CNS gemedieerd door auto -antilichamen. In diermodellen is thymische negatieve selectie een kritische factor bij het bepalen van de gevoeligheid en ernst van CNS -ontsteking. Er zijn ook indirecte klinische gegevens die suggereren dat de thymische functie belangrijk is bij menselijke CNS -auto -immuunziekten. In het bijzonder de associatie tussen thymoma en paraneoplastische encefalitis-zo-zo, zoals in het geval van encefalitis geassocieerd met spanningsafhankelijke kaliumkanaal (VGKC) complexe antilichamen (CASPR2 en LGI1)-highlights de betrokkenheid van thymische tolerantie bij deze ziekten.

Thymische centrale tolerantie wordt georkestreerd door thymische epitheelcellen (TEC's), de meest voorkomende stromale cellen, gelegen in de corticale (CTEC) en medullaire (MTEC) regio's.

Zoals bekend speelt HLA een cruciale rol bij de selectie van T-cellen in de thymus. In de beginfase worden alleen die T-cellen waarvan de TCR's binden aan HLA-moleculen tot expressie gebracht door epitheelcellen in de thymische cortex positief geselecteerd, terwijl de anderen apoptose ondergaan. Onvolwassen thymocyten onderdrukken zowel CD4 als CD8, maar als hun TCR bij voorkeur klasse I HLA herkent, reguleren ze CD4 en reguleren CD8; Omgekeerd, als ze klasse II HLA herkennen, komt het tegenovergestelde voor.

De T-cellen migreren vervolgens naar de thymische medulla, waar een breed scala aan zelfpeptiden gebonden aan HLA I en II worden gepresenteerd. In dit stadium worden thymocyten die interacties met hoge affiniteit vormen met deze zelfpeptiden geëlimineerd, een proces dat helpt bij het onderdrukken van auto-immuniteit en het bevorderen van zelftolerantie. Verschillende mechanismen zijn voorgesteld die HLA verbinden met ziekten, vaak met betrekking tot het falen van thymische negatieve selectie als gevolg van verstoringen in de TCR-peptide-HLA-interactie.

De ectopische expressie van duizenden genen, waaronder weefselspecifieke antigenen (TRA) door MTEC's, is cruciaal voor het elimineren van T-cellen die binden aan deze antigenen. De herkenning van auto -antigenen in de thymus wordt vergemakkelijkt door multigene transcriptiefactoren, zoals Aire (auto -immuunregulator), uitgedrukt in de thymische medulla. Aire speelt een cruciale rol bij het induceren van de expressie van perifere antigenen in de thymus, waardoor de eliminatie van autoreactieve T -cellen door negatieve selectie mogelijk is.

Het aangeboren verlies van Aire -functie leidt tot auto -immuun polyglandulair syndroom type 1 (APS1). Deze aandoening wordt gekenmerkt door een combinatie van de ziekte van Addison, hypoparathyreoïdie, chronische mucocutane candidiasis en verschillende andere auto -immuunziekten veroorzaakt door de presentatie van een beperkt repertoire van auto -antigenen door MTEC's, die de verwijdering van autoreactieve T -cellen in gevaar brengen. De manifestaties van APS1 onderstrepen de cruciale rol van aire bij de presentatie van auto -antigenen in de thymus en bij het bouwen van thymische tolerantie.

Ondanks de centrale rol van het aire -gen bij het bemiddelen van thymische tolerantie, blijft de bijdrage ervan aan de pathogenese van auto -immuun neurologische ziekten grotendeels onontgonnen. Hoewel eerder onderzoek zich heeft gericht op perifere tolerantiemechanismen, hebben weinig studies onderzocht hoe Aire-disfunctie de presentatie van belangrijke neurale auto-antigenen-su kan beïnvloeden als AQP4, ACHR, LGI1 en CASPR2-WHITIN Medullary Thymische epitheliale cellen (MTEC's).

Met name is er geen systematische screening op pathogene antilichamen uitgevoerd bij patiënten met AIRE -mutaties en de rol van Aire -genvarianten bij patiënten met NMOSD, Myasthenia Gravis of auto -immuun encefalitis blijft ongedefinieerd.

Een andere belangrijke factor die bijdraagt ​​aan gevoeligheid voor auto -immuunziekten is HLA -typen. Verschillende studies hebben aangetoond dat specifieke HLA -haplotypes geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto -immuun neurologische ziekten. In het bijzonder is NMOSD geassocieerd met het HLA-DRB1*03: 01 haplotype, dat een significante risicofactor lijkt te zijn bij anti-AQP4-positieve patiënten (Zéphir et al., 2009). Evenzo is Myasthenia Gravis sterk gecorreleerd met HLA-DR3, vooral bij patiënten met vroege ziekte (Berrih-Aknin, 2017). Bovendien vertoont auto-immuun encefalitis geassocieerd met auto-antilichamen tegen LGI1 en CASPR2 een significante associatie met HLA-DRB1*07: 01, wat een cruciale rol suggereert voor HLA in antigeenpresentatie en de ontwikkeling van neurologische auto-immuniteit (Kim et al., 2017; van Sonden et al., 2017).

Het doel van deze studie is om de rol van het aire -gen in de pathogenese van auto -immuun neurologische ziekten te onderzoeken en te onderzoeken hoe specifieke HLA -haplotypes individuen kunnen vatbaar maken om deze aandoeningen te ontwikkelen.

Onze hypothese is dat veranderingen in Aire-expressie en disfuncties in centrale tolerantie kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van neurologische auto-immuniteit, vooral bij personen met bepaalde risicovolle HLA-haplotypes.