Analyse af AIRE's rolle i autoimmune neurologiske sygdomme forbundet med autoantistoffer (NAD-AIRE)

Autoimmune sygdomme, der involverer nervesystemet, inkluderer tilstande, der påvirker både centralnervesystemet (CNS)-således som neuromyelitis optica-spektrumforstyrrelse (NMOSD) og autoimmune encephalitis-og det perifere nervesystem, som eksemplificeret af MyasHenia Gravis (MG), der målretter det neuromulære nervesystem. Selvom disse lidelser har forskellige kliniske træk, deler de et almindeligt immunopatogen kendetegn: tilstedeværelsen af ​​patogene autoantistoffer rettet mod neurale eller neuromuskulære antigener.

Mens mekanismerne, der ligger til grund for produktionen af ​​disse autoantistoffer, kun er delvist forstået, peger stigende beviser på defekter i immuntolerance som centrale bidragydere til sygdomsdebut. Især i MG er thymus direkte involveret i sygdomsprocessen, med thymisk follikulær hyperplasi observeret i tidlige begyndende former og thymom, der er til stede i en signifikant undergruppe af patienter. Navnlig er reduceret ekspression af det autoimmune regulatorgen (AIRE) blevet påvist i thymomer forbundet med MG, hvilket antyder en svigt i central immuntolerance i patogenesen af ​​denne tilstand.

Derudover har andre autoimmune sygdomme i CNS, såsom neuromyelitis optica (NMOSD) og autoimmun encephalitis, været forbundet med bidraget fra perifer tolerance til fremme af begyndelsen og vedligeholdelsen af ​​autoimmunitet.

Flere undersøgelser antyder imidlertid, at den thymiske flugt af autoreaktive T -celler er en vigtig patofysiologisk mekanisme i CNS -autoimmune sygdomme medieret af autoantistoffer. I dyremodeller er thymisk negativ selektion en kritisk faktor til bestemmelse af følsomhed og sværhedsgrad af CNS -betændelse. Der er også indirekte kliniske data, der antyder, at thymisk funktion er vigtig i humane CNS autoimmune sygdomme. Især sammenhængen mellem thymom og paraneoplastisk encephalitis-SOM i tilfælde af encephalitis forbundet med spændings-gated kaliumkanal (VGKC) komplekse antistoffer (CASPR2 og LGI1) -højlys indgrebet af thymisk tolerance i disse sygdomme.

Thymisk central tolerance er orkestreret af thymiske epitelceller (TEC'er), de mest rigelige stromalceller, der er placeret i de kortikale (CTEC) og medullære (MTEC) regioner.

Som kendt spiller HLA en afgørende rolle i udvælgelsen af ​​T-celler inden for thymus. I den indledende fase er det kun de T-celler, hvis TCR'er binder til HLA-molekyler udtrykt af epitelceller i den thymiske cortex, der er positivt valgt, mens de andre gennemgår apoptose. Umodne thymocytter co-udtrykker både CD4 og CD8, men hvis deres TCR fortrinsvis genkender klasse I HLA, nedregulerer de CD4 og opregulerer CD8; Omvendt, hvis de genkender klasse II HLA, forekommer det modsatte.

T-cellerne migrerer derefter til den thymiske medulla, hvor en bred vifte af selvpeptider bundet til HLA I og II præsenteres. På dette trin elimineres thymocytter, der danner interaktion med høj affinitet med disse selvpeptider, en proces, der hjælper med at undertrykke autoimmunitet og fremme selvtolerance. Flere mekanismer er blevet foreslået, der forbinder HLA til sygdom, ofte involverer svigt i thymisk negativ selektion på grund af forstyrrelser i TCR-peptid-HLA-interaktionen.

Den ektopiske ekspression af tusinder af gener, inklusive vævsspecifikke antigener (TRA) af MTEC'er, er afgørende for at eliminere T-celler, der binder til disse antigener. Anerkendelsen af ​​autoantigener i thymus lettes af multigeniske transkriptionsfaktorer, såsom AIRE (autoimmun regulator), udtrykt i den thymiske medulla. AIRE spiller en afgørende rolle i induktion af ekspressionen af ​​perifere antigener i thymus, hvilket muliggør eliminering af autoreaktive T -celler gennem negativ selektion.

Det medfødte tab af AIRE -funktion fører til autoimmun polyglandulær syndrom type 1 (APS1). Denne tilstand er kendetegnet ved en kombination af addisons sygdom, hypoparathyroidisme, kronisk slimhindel candidiasis og adskillige andre autoimmune sygdomme forårsaget af præsentationen af ​​et begrænset repertoire af autoantigener ved MTEC'er, hvilket kompromitterer fjernelse af autoreaktive T -celler. Manifestationerne af APS1 understreger AIRE's afgørende rolle i præsentationen af ​​autoantigener i thymus og i opbygningen af ​​thymisk tolerance.

På trods af den centrale rolle af AIRE -genet i formidling af thymisk tolerance forbliver dets bidrag til patogenesen af ​​autoimmune neurologiske sygdomme stort set uudforsket. Mens tidligere forskning har fokuseret på perifere tolerancemekanismer, har få undersøgelser undersøgt, hvordan AIRE-dysfunktion kan påvirke præsentationen af ​​vigtige neurale autoantigener-SOCH som AQP4, ACHR, LGI1 og CASPR2-inden for medullære timiske epitelceller (MTEC'er).

Bemærkelsesværdigt er der ikke udført nogen systematisk screening for patogene antistoffer hos patienter med AIRE -mutationer, og rollen som AIRE -genvarianter hos patienter med NMOSD, Myasthenia Gravis eller Autoimmun encephalitis forbliver udefineret.

En anden vigtig faktor, der bidrager til modtagelighed for autoimmune sygdomme, er HLA -typning. Flere undersøgelser har vist, at specifikke HLA -haplotyper er forbundet med en øget risiko for at udvikle autoimmune neurologiske sygdomme. Især har NMOSD været forbundet med HLA-DRB1*03: 01 haplotype, hvilket ser ud til at være en signifikant risikofaktor hos anti-AQP4-positive patienter (Zéphir et al., 2009). Tilsvarende er Myasthenia Gravis stærkt korreleret med HLA-DR3, især hos patienter med tidlig begyndende sygdom (Berrih-Aknin, 2017). Desuden viser autoimmun encephalitis forbundet med autoantistoffer mod LGI1 og CASPR2 en signifikant tilknytning til HLA-DRB1*07: 01, hvilket antyder en afgørende rolle for HLA i antigenpræsentation og udvikling af neurologisk autoimmunitet (Kim et al., 2017; Van Sonderen et al., 2017).

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge AIRE -genets rolle i patogenesen af ​​autoimmune neurologiske sygdomme og undersøge, hvordan specifikke HLA -haplotyper kan disponere individer til at udvikle disse tilstande.

Vores hypotese er, at ændringer i AIRE-ekspression og dysfunktioner i central tolerance kan bidrage til udviklingen af ​​neurologisk autoimmunitet, især hos personer med visse HLA-haplotyper med høj risiko.