Analyse der Rolle von AIRE bei autoimmunen neurologischen Erkrankungen im Zusammenhang mit Autoantikörpern (NAD-AIRE)

Autoimmunerkrankungen mit dem Nervensystem umfassen Erkrankungen, die sowohl das Zentralnervensystem (CNS) als auch die Neuromyelitis Optica-Spektrum-Störung (NMOSD) als auch die Autoimmunenzephalitis-und das periphere Nervensystem, wie durch Myasthenie (MG) und das periphere Nervensystem, auf die Neuromuskuläranlagen betreffen. Obwohl diese Störungen unterschiedliche klinische Merkmale aufweisen, haben sie ein gemeinsames immunopathogenes Kennzeichen: das Vorhandensein von pathogenen Autoantikörpern, die gegen neurale oder neuromuskuläre Antigene gerichtet sind.

Während die Mechanismen, die der Produktion dieser Autoantikörper zugrunde liegen, nur teilweise verstanden werden, deuten zunehmende Beweise auf Defekte der Immuntoleranz als wichtige Zubehör für den Auftreten von Krankheiten hin. Insbesondere bei Mg ist der Thymus direkt in den Krankheitsprozess beteiligt, wobei die thymische follikuläre Hyperplasie in frühen Formen und Thymomen beobachtet wird, die in einer signifikanten Untergruppe von Patienten vorhanden sind. Bemerkenswerterweise wurde eine verringerte Expression des Autoimmunregulatorgens (AIRE) in Thymomen nachgewiesen, die mit MG assoziiert sind, was auf ein Versagen der zentralen Immuntoleranz bei der Pathogenese dieser Erkrankung hinweist.

Darüber hinaus wurden andere Autoimmunerkrankungen des ZNS wie Neuromyelitis Optica (NMOSD) und Autoimmunerzephalitis mit dem Beitrag der peripheren Toleranz bei der Förderung des Einsetzens und der Aufrechterhaltung der Autoimmunität in Verbindung gebracht.

Mehrere Studien legen jedoch nahe, dass die Thymus -Entkommen von autoreaktiven T -Zellen ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus bei CNS -Autoimmunerkrankungen ist, die durch Autoantikörper vermittelt werden. In Tiermodellen ist die thymische negative Selektion ein kritischer Faktor bei der Bestimmung der Anfälligkeit und Schwere der ZNS -Entzündung. Es gibt auch indirekte klinische Daten, die darauf hindeuten, dass die Thymusfunktion bei Autoimmunerkrankungen des menschlichen ZNS wichtig ist. Insbesondere der Zusammenhang zwischen Thymoma und paraneoplastischer Enzephalitis wie im Fall von Enzephalitis im Zusammenhang mit spannungsgesteuerter Kaliumkanal (VGKC) -Komplex-Antikörpern (CASPR2 und LGI1)-Highlights die Beteiligung der thymischen Toleranz an diesen Krankheiten.

Die Thymus -Zentral -Toleranz wird durch Thymus -Epithelzellen (TECs), die am häufigsten vorkommenden Stromzellen, in den kortikalen (CTEC) und medullären (MTEC) Regionen orchestriert.

Wie bekannt, spielt HLA eine entscheidende Rolle bei der Auswahl von T-Zellen innerhalb des Thymus. In der Anfangsphase werden nur diejenigen T-Zellen, deren TCRs an HLA-Moleküle binden, die von Epithelzellen im Thymuskortex exprimiert werden, positiv ausgewählt, während die anderen Apoptose unterziehen. Unreife Thymozyten exprimieren sowohl CD4 als auch CD8 mit, aber wenn ihr TCR die HLA der Klasse I vorzugsweise erkennt, regulieren sie CD4 herunter und regulieren CD8 hoch; Umgekehrt tritt das Gegenteil auf, wenn sie die HLA der Klasse II erkennen.

Die T-Zellen wandern dann in das Thymus-Medulla, wo eine breite Palette von Selbstpeptiden, die an HLA I und II gebunden sind, präsentiert werden. In diesem Stadium werden Thymozyten, die mit diesen Selbstpeptiden Wechselwirkungen mit hoher Affinität bilden, eliminiert, ein Prozess, der zur Unterdrückung der Autoimmunität und zur Förderung der Selbsttoleranz hilft. Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, die HLA mit einer Krankheit verbinden, die häufig das Versagen der thymischen negativen Selektion aufgrund von Störungen der TCR-Peptid-HLA-Wechselwirkung beinhaltet.

Die ektopische Expression von Tausenden von Genen, einschließlich gewebespezifischer Antigene (TRA) durch MTECs, ist entscheidend, um T-Zellen zu eliminieren, die an diese Antigene binden. Die Erkennung von Autoantigenen im Thymus wird durch multigenische Transkriptionsfaktoren wie AIRE (Autoimmunregler) erleichtert, die in der Thymus -Medulla ausgedrückt wird. AIRE spielt eine entscheidende Rolle bei der Induktion der Expression von peripheren Antigenen im Thymus, wodurch die Eliminierung autoreaktiver T -Zellen durch negative Selektion ermöglicht wird.

Der angeborene Verlust der AIRE -Funktion führt zu einem autoimmunen polyglandulären Syndrom Typ 1 (APS1). Diese Erkrankung ist durch eine Kombination aus Addison -Krankheit, Hypoparathyreoidismus, chronischer Schleimhautkandidiasis und mehreren anderen Autoimmunerkrankungen gekennzeichnet, die durch die Darstellung eines begrenzten Repertoires von Autoantigenen durch MTECs verursacht werden, was die Entfernung von Autoreaktivzellen beeinträchtigt. Die Manifestationen von APS1 unterstreichen die entscheidende Rolle von AIRE bei der Darstellung von Autoantigenen im Thymus und bei der Aufbau einer Thymus -Toleranz.

Trotz der zentralen Rolle des AIRE -Gens bei der Vermittlung der thyme Toleranz bleibt sein Beitrag zur Pathogenese von neurologischen Autoimmunerkrankungen weitgehend unerforscht. Während sich frühere Untersuchungen auf periphere Toleranzmechanismen konzentriert haben, haben nur wenige Studien untersucht, wie sich die AIRE-Dysfunktion auf die Darstellung von wichtigen neuralen Autoantigenen als AQP4-, Achr-, LGI1- und Caspr2-im-Medully-Thyly-thymisch-epithelialen Zellen (MTECs) auswirken könnte.

Bemerkenswerterweise wurde bei Patienten mit AIRE -Mutationen kein systematisches Screening auf pathogene Antikörper durchgeführt, und die Rolle von AIRE -Genvarianten bei Patienten mit NMOSD, Myasthenia gravis oder Autoimmunerzephalitis bleibt undefiniert.

Ein weiterer wichtiger Faktor, der zur Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen beiträgt, ist die HLA -Typisierung. Mehrere Studien haben gezeigt, dass spezifische HLA -Haplotypen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung autoimmuner neurologischer Erkrankungen verbunden sind. Insbesondere wurde NMOSD mit dem HLA-DRB1*03: 01-Haplotyp in Verbindung gebracht, der bei Anti-AQP4-positiven Patienten ein signifikanter Risikofaktor zu sein scheint (Zéphir et al., 2009). In ähnlicher Weise ist Myasthenia gravis stark mit HLA-DR3 korreliert, insbesondere bei Patienten mit früh einsetzender Erkrankung (Berrih-Aknin, 2017). Darüber hinaus zeigt die mit Autoantikörpern gegen LGI1 und CASPR2 assoziierte Autoimmunerzephalitis einen signifikanten Zusammenhang mit HLA-DRB1*07: 01, was auf eine entscheidende Rolle für HLA bei der Darstellung von Antigen und die Entwicklung der neurologischen Autoimmunität hinweist (Kim et al., 2017;

Ziel dieser Studie ist es, die Rolle des AIRE -Gens bei der Pathogenese von neurologischen Erkrankungen von Autoimmun zu untersuchen und zu untersuchen, wie spezifische HLA -Haplotypen Individuen zur Entwicklung dieser Bedingungen prädisponieren können.

Unsere Hypothese ist, dass Veränderungen in der Aire-Expression und der Funktionsstörungen in der zentralen Toleranz zur Entwicklung der neurologischen Autoimmunität beitragen können, insbesondere bei Personen mit bestimmten Hochrisiko-HLA-Haplotypen.