分析AIRE在自身免疫性神经系统疾病中的作用与自身抗体相关 (NAD-AIRE)

涉及神经系统的自身免疫性疾病包括影响中枢神经系统（CNS）的疾病，例如神经肌炎选择性谱系障碍（NMOSD）和自身免疫性脑炎和外周神经系统，旨在肌深度症（MG）的外周神经系统，这些疾病是针对肌无力的（MG）的。 尽管这些疾病具有独特的临床特征，但它们具有共同的免疫病标志：针对神经或神经肌肉抗原的致病自身抗体的存在。

尽管这些自身抗体产生的机制只是部分理解，但增加了证据点以作为疾病发作的关键因素而缺陷的证据点。 特别是在MG中，胸腺直接与疾病过程有关，胸腺卵泡增生以早发性形式观察到，并且在大量患者子集中存在胸腺瘤。 值得注意的是，在与MG相关的胸腺瘤中已经证明了自身免疫调节剂基因（AIR）的表达降低，这表明中枢免疫耐受性在这种情况的发病机理中失败。

此外，其他中枢神经系统的自身免疫性疾病，例如Optica（NMOSD）和自身免疫性脑炎，与周围耐受性在促进自身免疫性的发作和维持方面的贡献有关。

然而，几项研究表明，自身反应性T细胞的胸腺逸出是由自身抗体介导的CNS自身免疫性疾病中重要的病理生理机制。 在动物模型中，胸腺阴性选择是确定中枢神经系统炎症的敏感性和严重程度的关键因素。 也有间接的临床数据表明，胸腺功能在人CNS自身免疫性疾病中很重要。 特别是，在与电压门控钾通道（VGKC）复合抗体（CASPR2和LGI1）相关的脑炎脑炎和副型脑炎之间的关联 - 这些疾病中胸膜耐受性的参与。

胸腺中央耐受性由位于皮质（CTEC）和髓质（MTEC）区域的胸腺上皮细胞（TEC）（TEC）（TEC）策划。

众所周知，HLA在胸腺内T细胞的选择中起着至关重要的作用。 在初始阶段，只有那些TCR与胸腺皮质中上皮细胞表达的HLA分子结合的T细胞是积极选择的，而其他T细胞则被呈凋亡。 未成熟的胸腺细胞共表达CD4和CD8，但是如果它们的TCR优先识别I类HLA，它们会下调CD4并上调CD8。相反，如果他们识别II类HLA，则会发生相反的情况。

然后，T细胞迁移到胸腺髓质，在那里呈现了与HLA I和II结合的一系列自肽。 在此阶段，消除了与这些自肽形成高亲和力相互作用的胸腺细胞，这一过程有助于抑制自身免疫性并促进自耐受性。 已经提出了几种机制，将HLA与疾病联系起来，通常涉及由于TCR肽HLA相互作用的扰动而导致胸膜阴性选择的失败。

MTECS的数千个基因（包括组织特异性抗原（TRA））的异位表达对于消除与这些抗原结合的T细胞至关重要。 胸腺中表达的多基因转录因子（例如AIRE（自身免疫调节剂））促进了胸腺中自身抗原的识别。 AIRE在促进胸腺中周围抗原的表达方面起着至关重要的作用，从而可以通过阴性选择消除自动反应性T细胞。

AIR功能的先天性损失导致自身免疫性多边形综合征1型（APS1）。 这种疾病的特征是艾迪生氏病，甲状腺功能减退症，慢性粘膜念珠菌病以及其他几种其他几种自身免疫性疾病是由MTEC征收有限的自动抗原曲目引起的，从而损害了自身反应性T细胞的去除。 APS1的表现强调了AIR在胸腺中自动抗原和建立胸腺耐受性中的至关重要作用。

尽管AIR基因在介导胸腺耐受性中的核心作用，但其对自身免疫性神经系统疾病发病机理的贡献仍然很大程度上尚未探索。 尽管先前的研究集中在外围耐受性机制上，但很少有研究研究AIRE功能障碍如何影响关键神经自身抗原，例如AQP4，ACHR，LGI1和CASPR2-WITHIN髓质性胸膜上皮细胞（MTECS）。

值得注意的是，在AIRE突变患者中尚未对致病性抗体进行系统筛查，并且AIRE基因变异在NMOSD，肌无力，肌无力或自身免疫性脑炎患者中的作用仍然不确定。

HLA打字是导致自身免疫性疾病易感性的另一个重要因素。 几项研究表明，特定的HLA单倍型与患上自身免疫性神经系统疾病的风险增加有关。 特别是，NMOSD与HLA-DRB1*03：01单倍型有关，这似乎是抗AQP4阳性患者的重要危险因素（Zéphir等，2009）。 同样，肌无力与HLA-DR3密切相关，尤其是在早发病患者中（Berrih-Aknin，2017年）。 此外，与针对LGI1和CASPR2的自身抗体相关的自身免疫性脑膜炎与HLA-DRB1*07：01相关，这表明HLA在抗原呈现和神经自身免疫性的发展中起着至关重要的作用（Kim等人，2017年，2017年; Van Sonderen等。

这项研究的目的是探索AIR基因在自身免疫性神经系统疾病的发病机理中的作用，并研究特定的HLA单倍型如何使个体易于发展这些疾病。

我们的假设是，AIRE表达的改变和中央耐受性的功能障碍可能有助于神经系统自身免疫性的发展，尤其是在具有某些高风险HLA单倍型的个体中。