進行した固形腫瘍患者におけるTYK-00540錠剤の研究

包含基準：

1. 18歳以上、性別の要件：

   単剤療法の用量エスカレーション段階：性別の制限はありません。

   併用用量分選択期：性別制限なし。

   単剤療法と併用拡大段階：

   コホートA-1：女性のみ。

   その他のコホート：性別の制限はありません。

   単剤療法の用量エスカレーション段階：

2. 組織学的または細胞学的に確認された局所的に進行した/転移性固形腫瘍は、標準的な治療法なし、標準治療の/不耐性の失敗、または標準的な治療の拒否を伴わない。

   単剤療法の用量拡張期：

   コホートA-1：組織学的または細胞学的に確認された高度なプラチナ耐性上皮卵巣癌（EOC）/卵管癌/原発性腹膜がん：

   プラチナ耐性は、以前のプラチナベースの化学療法（≥4サイクル）の完了から6か月未満の疾患再発/進行または初期/再発治療中の進行。

   病気の再発/進行には次のことが必要です。

   1. 客観的なX線撮影の進行;または

   2. 臨床症状または進行の兆候を伴う持続的なCA125の上昇（1週間後に確認）。

      • プラチナ抵抗性後の全身療法を伴う再発/転移性疾患のための3回の化学療法系統。

   CDK4/6阻害剤に対する耐性が確認されたコホートA-2：HR+/HER2進行乳がん（文書1以上のインスタンス）。

   組み合わせ用量分解相：

   CDK4/6阻害剤に対する耐性が確認されたHR+/HER2進行乳がん（文書1以上のインスタンス）。

   併用用量拡張期：

   コホートB-1：HR+/HER2-以前の内分泌療法耐性を伴うHER2進行乳がんおよび

   以前のCDK4/6阻害剤治療はありません。または

   CDK4/6阻害剤は、完了後1年以上の再発で補助環境で処理されました（耐性が確認されていません）。

   コホートB-2：HR +/HER2-内分泌 + CDK4/6阻害剤療法中/後の進行を伴う進行乳がん：

   アジュバントCDK4/6阻害剤耐性：治療後または1年以下の再発。

   ≥1文書化されたCDK4/6阻害剤耐性。

   コホートA-2、併用用量選択、および併用膨張フェーズについてのメモ：

   • 2再発/転移性疾患のための以前の内分泌療法レジメン（完了から1か月以内に再発をもたらすアジュバント内分泌療法が1つのレジメンとしてカウントされます）。
   • 1繰り返し/転移性疾患のための以前の化学療法またはADCレジメン。

   以前のCDK4/6阻害剤の使用：

   1. 期間≥6か月。
   2. 完了後1年以上の進行でのアジュバントCDK4/6阻害剤の使用は、耐性としてカウントされません。
   3. 不耐性によるCDK4/6阻害剤の切り替えが許可されています。

3. 併用段階の女性患者の場合：

   次の1つ以上を満たします：

   1. 両側卵巣摘出術;
   2. 60歳以上。
   3. 閉経後のFSHおよびエストラジオールレベルによって確認された、自然閉経期≥12か月以上（化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制なし）の年齢。
   4. 閉経後のFSHおよびエストラジオールレベルを伴うタモキシフェン/トレミフェンでの年齢は60歳未満。

   非腫瘍性患者は、研究全体でLHRHアゴニスト/拮抗薬を使用する必要があります。

4. ベースライン病変：

   単剤療法の用量エスカレーション：頭蓋外後評価可能/測定可能な病変。

   併用相：頭蓋外測定可能な病変（Recist 1.1）。

5. ECOGパフォーマンスステータス0-1、最初の用量の2週間以内に劣化しない（付録II）。
6. 平均寿命≥3か月以上。

7. 適切な器官機能：

   肝臓：TBIL≤1.5×ULN、ALT/AST≤2.5×ULN（肝臓転移の場合は5×ULN;フルベストラントとの組み合わせの場合は3×ULN）。

   腎臓：血清クレアチニン≤1.5×ULN、クレアチニンクリアランス≥50mL/min（Cockcroft-Gaultフォーミュラ、付録III）。

   血液学：血小板≥90×10^9/L、ANC≥1.5×10^9/L、 HB≥90g/L（2週間以内に輸血/G-CSFなし）。

   心臓：LVEF≥50％（心エコー図）、QTCF <470 ms。 凝固：inr≤1.5、aptt≤1.5×uln（抗凝固なし）。

8. 避妊：出産の可能性の女性：妊娠検査の陰性と、治療後6か月までのスクリーニングから6か月までの非常に効果的な避妊/禁欲へのコミットメント（付録IV）。
9. 自発的な署名ICF（または法的保護者による）および研究手順に準拠する意欲。

除外基準：

1. TYK-00540の賦形剤に対する既知の過敏症またはFulvestRantへの禁忌（併用用量選択および併用膨張フェーズの場合）。

2. 以前/同時治療：

   最初の用量の28日前の全身性抗がん療法：化学療法、大分子標的療法、免疫療法。

   内分泌療法、小分子標的療法、または最初の用量の14日前にフルオロウラシルベースの経口剤。

   最初の用量の6週間以内にニトロソーレアスまたはマトマイシン。 最初の用量の7日前に抗がん剤または伝統的な漢方薬。

   局所放射線療法（例：胸部/rib骨）または最初の用量の7日以内の骨転移に対する緩和放射線療法。

   最初の用量の4週間以内に、主要な手術（虫垂切除術、腫瘍生検などを除く）。

   プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、最初の用量の7日前または研究中に使用します。

   QTC間隔を延長または誘導することが知られている薬物の同時使用（付録V）。

   最初の用量の28日前の他の介入臨床試験への参加（非介入試験は除外）。

   以前の同種骨髄移植。 併用相の場合：Fulvestrant、その他のSERD、またはSERCAの事前使用。

3. 他の悪性腫瘍の既往は、硬化した基底細胞癌、扁平上皮癌、in situ内の子宮頸が癌、乳房乳頭癌、乳房の胞子内の乳管癌、または無病生存率> 3年の悪性腫瘍。
4. 以前の療法>グレード1からの残留毒性（脱毛症または白金関連の神経障害を除く）。
5. 中枢神経系（CNS）疾患：原発性CNS腫瘍、以前の局所治療不全、または新たに診断されたCNS転移を伴うCNS転移。例：無症候性、安定したCNS転移（ステロイド/CNS特異的治療なし、14日以上、スクリーニングでの放射線学的に確認された安定性）。
6. 腫瘍によって引き起こされる脊髄圧縮。
7. 内臓の危機。
8. 臨床的に制御されていない胸水、腹水、または繰り返しの排水/医療介入を必要とする心膜滲出液（最初の用量の14日以内）。
9. ベースラインでの臨床的に有意なECG異常（例：QTC≥470ms、完全なLBBB、急性/不確定年齢の心筋梗塞、ST-T変化、虚血、第2/第3度AVブロック、重度の徐脈/頻脈）。

10. 6か月以内の心血管イベント：心筋梗塞、長いQT症候群、トーデスドポイント、不整脈（持続性室頻脈/細動症/細動症）、重度の伝導欠陥（例えば、バイファシカルブロック、第3度AVブロック）、不安定なangina、cor冠式/ペリパルマチッククラスChf（ III/IV）、脳卒中、TIA、症候性肺塞栓症、または臨床的に有意な血栓塞栓症。

    例外：心臓のペースメーカー/デバイスとQTCF> 470ミリ秒の患者は、医療モニターとの議論の後、資格がある場合があります。

11. 安全/コンプライアンスに影響を与える不安定なまたは制御されていない病状：制御されていない高血圧（収縮期BP> 160 mmHgおよび/または拡張期BP> 100 mmHg）。不定糖尿病、活性出血、眼疾患、重度の精神科/神経/心血管障害。
12. 活性/制御されていない感染症または免疫不全：活性HBV（HBV DNA≥2000コピー/ml [または500 Iu/ml]を使用したHBSAG陽性）。
13. 肺疾患：ステロイド、間質性肺疾患（ILD）/肺炎/肺炎（活性または薬物誘発）、急性/進行性肺線維症、またはILDの高リスク因子を必要とする放射線肺炎。
14. 薬物吸収に影響を与える臨床的に有意な胃腸障害（例：嚥下障害、制御されていない嘔吐、活性潰瘍、炎症性腸疾患、慢性下痢、腸閉塞、慢性PPI依存症状）。
15. 6か月以内に血栓塞栓性イベントを伴う高凝集性（脳卒中、DVT、肺塞栓症など）。
16. 妊娠、授乳。
17. 調査員は、患者は研究に参加するのに適していないと結論付けました（患者の最も有益な治療法、患者のコンプライアンスなど）。