Estudio de tabletas TYK-00540 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, requisitos de género:

   Monoterapia Fase de reducción de dosis: sin restricción de género.

   Fase de selección de dosis combinada: sin restricción de género.

   Monoterapia y fases de expansión de combinación:

   Cohorte A-1: ​​solo mujeres.

   Otras cohortes: sin restricción de género.

   Fase de reducción de dosis de monoterapia:

2. Tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos confirmados histológicamente o citológicamente sin tratamiento estándar disponible, falla de/intolerancia al tratamiento estándar o rechazo del tratamiento estándar.

   Fase de expansión de dosis de monoterapia:

   Cohorte A-1: ​​cáncer epitelial avanzado de ovario resistente a platino (EOC)/cáncer de cáncer de peritoneal primario de TUBE (EOC)/cáncer de tubo

   Resistencia al platino definida como: recurrencia/progresión de la enfermedad <6 meses después de la finalización de la quimioterapia previa basada en platino (≥4 ciclos) o la progresión durante el tratamiento inicial/recurrente.

   La recurrencia/progresión de la enfermedad requiere:

   1. Progresión radiográfica objetiva; O

   2. Elevación persistente de CA125 (confirmada después de 1 semana) con síntomas clínicos o signos de progresión.

      • 3 líneas anteriores de quimioterapia para la enfermedad recurrente/metastásica, con ≤1 terapia sistémica después de la resistencia al platino.

   Cohorte A-2: HR+/HER2- Cáncer de mama avanzado con resistencia confirmada a los inhibidores de CDK4/6 (≥1 instancia documentada).

   Fase de selección de dosis combinada:

   HR+/HER2- Cáncer de mama avanzado con resistencia confirmada a los inhibidores de CDK4/6 (≥1 instancia documentada).

   Fase de expansión de dosis combinada:

   Cohorte B-1: HR+/HER2- Cáncer de seno avanzado con resistencia a la terapia endocrina previa y ya sea:

   No hay tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6; O

   Inhibidor de CDK4/6 tratado en la configuración adyuvante con recurrencia> 1 año después de la finalización (sin resistencia confirmada).

   Cohorte B-2: HR +/HER2- Cáncer de seno avanzado con progresión durante/después de la terapia con inhibidor endocrino + CDK4/6:

   Para la resistencia del inhibidor adyuvante CDK4/6: recurrencia durante o ≤1 año después del tratamiento;

   ≥1 resistencia al inhibidor documentada de CDK4/6.

   Nota para las cohortes A-2, la selección de dosis combinada y las fases de expansión de combinación:

   • 2 Regímenes de terapia endocrina previa para la enfermedad recurrente/metastásica (terapia endocrina adyuvante que conduce a la recurrencia dentro de 1 mes de los recuentos de finalización como 1 régimen).
   • 1 quimioterapia previa o régimen de ADC para enfermedad recurrente/metastásica.

   Uso anterior del inhibidor de CDK4/6:

   1. Duración ≥6 meses;
   2. El uso del inhibidor adyuvante CDK4/6 con progresión> 1 año después de la finalización no cuenta como resistencia;
   3. Se permite cambiar los inhibidores de CDK4/6 debido a la intolerancia.

3. Para pacientes femeninas en fases combinadas:

   Cumplir ≥1 de los siguientes:

   1. Ooforectomía bilateral;
   2. Edad ≥60 años;
   3. Edad <60 años con menopausia natural ≥12 meses (sin quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno u supresión ovárica en el último año), confirmada por los niveles posmenopáusicos de FSH y estradiol;
   4. Edad <60 años en tamoxifeno/toremifeno con niveles de FSH y estradiol posmenopáusicos.

   Los pacientes no posmenopáusicos deben usar agonistas/antagonistas de LHRH durante todo el estudio.

4. Lesiones de línea de base:

   Monoterapia de dosis-escalación: lesiones extracraneales evaluables/medibles.

   Fases combinadas: lesiones extracraneales medibles (Recist 1.1).

5. Estado de rendimiento de ECOG 0-1, sin deterioro dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis (Apéndice II).
6. Esperanza de vida ≥3 meses.

7. Función de órganos adecuados:

   Hígado: TBIL ≤1.5 × Uln, Alt/AST ≤2.5 × Uln (≤5 × Uln para metástasis hepáticas; ≤3 × Uln para combinación con fulvestrant).

   Riñón: Creatinina sérica ≤1.5 × Uln, Liquidación de Creatinina ≥50 ml/min (Fórmula Cockcroft-Gault, Apéndice III).

   Hematología: Plaquetas ≥90 × 10^9/L, ANC ≥1.5 × 10^9/L, Hb ≥90 g/L (sin transfusión/G-CSF en 2 semanas).

   Cardíaco: FEVI ≥50% (ecocardiograma), QTCF <470 ms. Coagulación: INR ≤1.5, APTT ≤1.5 × Uln (sin anticoagulación).

8. Anticoncepción: Hembras del potencial de maternidad: Prueba negativa de embarazo y compromiso con anticoncepción/abstinencia altamente efectiva desde la detección hasta 6 meses después del tratamiento (Apéndice IV). Males: Compromiso con la anticoncepción/abstinencia durante el mismo período. Para la combinación de fulvestrant: anticoncepción hasta 1 año después de la última dosis.
9. ICF firmado voluntario (o por tutor legal) y disposición a cumplir con los procedimientos de estudio.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente de TYK-00540 o contraindicación para fulvestrant (para fases de expansión de selección de dosis combinadas y de combinación).

2. Terapias anteriores/concurrentes:

   Terapias anticancerígenas sistémicas dentro de los 28 días previos a la primera dosis: quimioterapia, terapia dirigida a moléculas grandes, inmunoterapia.

   Terapia endocrina, terapia dirigida a molécula pequeña o agentes orales basados ​​en fluorouracilo dentro de los 14 días previos a la primera dosis.

   Nitrosoureas o mitomicina dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis. Anti -tancher Herbal Medicine o tradicional medicina china dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

   Radioterapia local (por ejemplo, torácica/costilla) o radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

   Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, por ejemplo, apendicectomía, biopsia tumoral) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

   El inhibidor de la bomba de protones (PPI) se usa dentro de los 7 días previos a la primera dosis o durante el estudio.

   Uso concurrente de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTC o inducir torsades de puntos (Apéndice V).

   Participación en otros ensayos clínicos intervencionistas dentro de los 28 días previos a la primera dosis (excluidos los ensayos no intervencionistas).

   Trasplante de médula ósea alogénica previa. Para fases combinadas: uso previo de fulvestrant, otros serds o SERCAS.

3. Historia de otras neoplasias malignas, excepto: carcinoma de células basales curadas, carcinoma de células escamosas, carcinoma cervical in situ, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal in situ de la mama, o tumores malignos con supervivencia libre de enfermedades> 3 años.
4. Toxicidad residual de la terapia previa> Grado 1 (excepto la alopecia o la neuropatía relacionada con el platino).
5. Sistema nervioso central (SNC) Enfermedad: tumores primarios del SNC, metástasis del SNC con falla previa en el tratamiento local o metástasis del SNC recién diagnosticadas. Excepción: metástasis asintomáticas y estables del SNC (sin tratamiento con esteroides/SNC ≥14 días, estabilidad radiológicamente confirmada a la detección).
6. Compresión de la médula espinal causada por el tumor.
7. Crisis visceral.
8. El derrame pleural clínicamente no controlado, la ascitis o el derrame pericárdico que requiere drenaje repetido/intervención médica (dentro de los 14 días previos a la primera dosis).
9. Anormalidades de ECG clínicamente significativas al inicio (por ejemplo, QTC ≥470 ms, LBBB completo, infarto de miocardio agudo/indeterminado, cambios ST-T que sugieren isquemia, bloque AV de segundo/tercer grado, bradicardia severa/taquicardia).

10. Eventos cardiovasculares dentro de los 6 meses: infarto de miocardio, síndrome de QT largo, torsades de puntos, arritmias (taquicardia ventricular sostenida/fibrilación), defectos de conducción severa (por ejemplo, Bloque Bifascicular, bloque de AV de tercer grado), inestable Angina, bypass bynicular/periferal/peripheral, CHF (CHF síntoma III. accidente cerebrovascular, TIA, embolia pulmonar sintomática o tromboembolismo clínicamente significativo. CTCAE NCI PERSISTENTE ≥grade 2 arritmia, fibrilación auricular (fibrilación auricomática auricular ≥grade 2).

    Excepción: los pacientes con marcapasos cardíacos/dispositivos y QTCF> 470 ms pueden ser elegibles después de la discusión con el monitor médico.

11. Condiciones médicas inestables o no controladas que afectan la seguridad/cumplimiento, que incluyen: hipertensión no controlada (BP sistólica> 160 mmHg y/o BP diastólico> 100 mmHg). Diabetes sintrolados, hemorragia activa, enfermedad ocular, psiquiatría severa/neurológica/cardiovascular/respiratoria.
12. Infecciones activas/no controladas o inmunodeficiencias: HBV activo (HBSAG positivo con ADN de HBV ≥2000 copias/ml [o 500 UI/ml]). HCV activo (anticuerpo VHC-Positivo con ARN positivo). HIV-Positive. Excepción: asintomático de HBV/HCV crónico.
13. Enfermedad pulmonar: neumonitis por radiación que requiere esteroides, enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis (activa o inducida por fármacos), fibrosis pulmonar aguda/progresiva o factores de alto riesgo para el juicio de ILD por investigador.
14. Los trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que afectan la absorción del fármaco (por ejemplo, disfagia, vómitos no controlados, úlceras activas, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea crónica, obstrucción intestinal, condiciones crónicas dependientes de PPI).
15. Hipercoagulabilidad con eventos tromboembólicos dentro de los 6 meses (por ejemplo, accidente cerebrovascular, TVP, embolia pulmonar).
16. Embarazo, lactancia.
17. El investigador concluyó que el paciente no era adecuado para participar en el estudio (como no ajustarse al tratamiento más beneficioso para el paciente, el cumplimiento del paciente, etc.).