Изучение таблеток TYK-00540 у пациентов с продвинутыми твердыми опухолями

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет, гендерные требования:

   Монотерапия доза-эскалационная фаза: отсутствие гендерного ограничения.

   Комбинированная фаза выбора дозы: без ограничения пола.

   Фазы монотерапии и комбинации:

   Когорта A-1: ​​только женщины.

   Другие когорты: нет гендерного ограничения.

   Монотерапия доза-эскалационная фаза:

2. Гистологически или цитологически подтвержденные локально распространенные/метастатические твердые опухоли без стандартного лечения, неспособность/непереносимость стандартного лечения или отказ стандартного лечения.

   Монотерапия доза-экспертная фаза:

   Когорта A-1: ​​гистологически или цитологически подтвержденные устойчивые к платиновым раке эпителия (EOC)/паллопие

   Устойчивость к платине определяется как: рецидив заболевания/прогрессирование <6 месяцев после завершения предварительной химиотерапии на основе платины (≥4 циклов) или прогрессирования во время начального/рецидивирующего лечения.

   Рецидив заболевания/прогрессирование требует:

   1. Объективная рентгенографическая прогрессия; ИЛИ

   2. Постоянное повышение CA125 (подтверждено через 1 неделю) с клиническими симптомами или признаками прогрессирования.

      • 3 предыдущие линии химиотерапии при рецидивирующей/метастатической заболеваниях с ≤1 системной терапии после устойчивости к платине.

   Когорта A-2: HR+/HER2-Advanced Rack молочной железы с подтвержденной устойчивостью к ингибиторам CDK4/6 (≥1 документированный экземпляр).

   Комбинированная фаза выбора дозы:

   HR+/HER2-Advanced Lack Lack с подтвержденной устойчивостью к ингибиторам CDK4/6 (≥1 документированный экземпляр).

   Комбинированная доза-экспертная фаза:

   Когорта B-1: HR+/HER2-Advanced Cancer молочной железы с предварительной устойчивостью к эндокринной терапии и либо:

   Нет предыдущего лечения ингибитора CDK4/6; ИЛИ

   Ингибитор CDK4/6, обработанный в условиях адъюванта с рецидивом> через 1 год после завершения (без подтвержденного сопротивления).

   Когорта B-2: HR +/HER2- Высокий рак молочной железы с прогрессированием во время/после ингибиторной терапии эндокринной + CDK4/6:

   Для адъювантного ингибитора CDK4/6 устойчивость к ингибиторам: рецидив в течение или ≤1 год после лечения;

   ≥1 документированная резистентность к ингибиторам CDK4/6.

   Примечание для когортов A-2, комбинированного выбора дозы и фаз расширения комбинации:

   • 2 предварительные схемы эндокринной терапии при рецидивирующем/метастатическом заболевании (адъювантная эндокринная терапия, приводящая к рецидивам в течение 1 месяца с момента завершения, как 1 режим).
   • 1 Предыдущая химиотерапия или режим АЦП для рецидивирующей/метастатической болезни.

   Предыдущее использование ингибиторов CDK4/6:

   1. Продолжительность ≥6 месяцев;
   2. Адъювантное использование ингибиторов CDK4/6 с прогрессированием> 1 год после завершения не считается сопротивлением;
   3. Переключение ингибиторов CDK4/6 из -за непереносимости разрешено.

3. Для пациентов с женщинами на комбинированных этапах:

   Встретить ≥1 следующего:

   1. Двусторонняя оофорэктомия;
   2. Возраст ≥60 лет;
   3. Возраст <60 лет с естественной менопаузой ≥12 месяцев (без химиотерапии, тамоксифена, торемфена или подавления яичников в прошлом году), подтвержденный уровнями постменопаузы FSH и эстрадиола;
   4. Возраст <60 лет на тамоксифене/торемфене с уровнями FSH и эстрадиола в постменопаузе.

   Пациенты, не являющиеся постменопаузалом, должны использовать агонисты/антагонисты LHRH на протяжении всего исследования.

4. Базовые поражения:

   Монотерапия доза-эскалация: экстракраниальные оцениваемые/измеримые поражения.

   Комбинированные фазы: экстракраниальные измеримые поражения (RECIST 1.1).

5. Состояние производительности ECOG 0-1, нет ухудшения в течение 2 недель до первой дозы (Приложение II).
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

7. Адекватная функция органа:

   Печень: tbil ≤1,5 ​​× uln, alt/ast ≤2,5 × uln (≤5 × uln для метастазов в печени; ≤3 × uln для комбинации с фулвестрантом).

   Почка: сывороточный креатинин ≤1,5 ​​× uln, клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Cockcroft-Gault, Приложение III).

   Гематология: тромбоциты ≥90 × 10^9/л, АНК ≥1,5 × 10^9/л, HB ≥90 г/л (без переливания/G-CSF в течение 2 недель).

   Сердечный: LVEF ≥50% (эхокардиограмма), QTCF <470 мс. Коагуляция: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× ULN (без антикоагуляции).

8. Контрацепция: самки детородного потенциала: отрицательный тест на беременность и приверженность высокоэффективной контрацепции/воздержанию от скрининга до 6 месяцев после лечения (Приложение IV). МАЛЕС: Обязательство к контрацепции/воздержанию в течение того же периода. Для комбинации фурвента: контрацепция до 1 года после последнего дозы.
9. Добровольное подписанное ICF (или законное опекун) и готовность соблюдать процедуры обучения.

Критерии исключения:

1. Известная гиперчувствительность к любому эксципиенту TYK-00540 или противопоказания к фулвестранту (для комбинированных доз-выбора и фаз расширения комбинации).

2. Предшествующая/одновременная терапия:

   Системная противоопухолевая терапия в течение 28 дней до первой дозы: химиотерапия, целевая терапия с крупномолекулой, иммунотерапия.

   Эндокринная терапия, целевая терапия с малой молекулой или пероральные агенты на основе флуорурацила в течение 14 дней до первой дозы.

   Нитросууры или митомицин в течение 6 недель до первой дозы. Противоопухолевая традиционная медицина или традиционная китайская медицина в течение 7 дней до первой дозы.

   Локальная лучевая терапия (например, грудная клетка/ребра) или паллиативная лучевая терапия для метастазов в костях в течение 7 дней до первой дозы.

   Основная хирургия (за исключением незначительных процедур, например, аппендэктомия, биопсия опухоли) в течение 4 недель до первой дозы.

   Использование ингибитора протонного насоса (PPI) в течение 7 дней до первой дозы или во время исследования.

   Одновременное использование лекарств, известных для продления интервала QTC или индуцирует Torsades de Pointes (Приложение V).

   Участие в других интервенционных клинических испытаниях в течение 28 дней до первой дозы (исключенные нетрадиционные испытания).

   Предварительная трансплантация аллогенного костного мозга. Для комбинированных этапов: предварительное использование фулвестранта, других Serds или Sercas.

3. История других злокачественных новообразований, за исключением: отверстие базально-клеточного рака, плоскоклеточный рак, карцинома шейки матки in situ, папиллярная карцинома щитовидной железы, протоковая карцинома in situ молочной железы или злокачественные новообразования с беззаботной выживаемостью> 3 года.
4. Остаточная токсичность от предварительной терапии> степень 1 (за исключением алопеции или невропатии, связанной с платиной).
5. Заболевание центральной нервной системы (CNS): первичные опухоли ЦНС, метастазы ЦНС с предыдущей локальной недостаточностью лечения или вновь диагностированные метастазы ЦНС. Исключение: бессимптомные, стабильные метастазы ЦНС (без специфических стероидов/ЦНС лечения ≥14 дней, рентгенологически подтвержденная стабильность при скрининге).
6. Сжатие спинного мозга, вызванное опухолью.
7. Висцеральный кризис.
8. Клинически неконтролируемый плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий повторного дренажа/медицинского вмешательства (за 14 дней до первой дозы).
9. Клинически значимые аномалии ЭКГ на исходном уровне (например, QTC ≥470 мс, полный инфаркт миокарда LBB, острый/неретимутный возраст, изменения ST-T, предполагающие ишемию, AV-блока второй/третьей степени, тяжелая брадикардия/тахикардия).

10. Сердечно-сосудистые события в течение 6 месяцев: инфаркт миокарда, синдром длинного QT, торсады de pointes, аритмии (устойчивая желудочковая тахикардия/фибрилляция), дефекты тяжелых проводимости (например, бифаско-блок, блок AV третьей степени), нестабильная стеночная, коронарная/перипорная бабочка, симптомама, симптомама (Nype), IIIS, II, IIS-штанга, IIIP, IIIS, IIIP, IIIP, IIIP, II, IIIP, IIIP, II, II, II, II, невз). Симптоматическая легочная эмболия, или клинически значимая тромбоэмболия. Особое количество NCI CTCAE ≥Grade 2 аритмия, фибрилляция предсердий (бессимптомная фибрилляция предсердий ≥Grade 2).

    Исключение: пациенты с кардиостимуляторами/устройствами и QTCF> 470 мс могут иметь право после обсуждения с медицинским монитором.

11. Нестабильные или неконтролируемые медицинские состояния, влияющие на безопасность/соответствие, в том числе: неконтролируемая гипертония (систолическая BP> 160 мм рт. Ст. И/или диастолическая АД> 100 мм рт. Ст.
12. Активные/неконтролируемые инфекции или иммунодефицита: активный HBV (HBSAG-положительный с ДНК HBV ≥2000 экземпляров/мл [или 500 МЕ/мл]). Активный HCV (HCV-антитело-позитивные с HCV-позитивными).
13. Болезнь легких: радиационный пневмонит, требующий стероидов, интерстициальное заболевание легких (ILD)/пневмонит (активный или индуцированный лекарственным средствам), острый/прогрессирующий легочный фиброз или факторы высокого риска для суждения ILD на одного исследования.
14. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, влияющие на поглощение лекарств (например, дисфагия, неконтролируемая рвота, активные язвы, воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея, обструкция кишечника, хронические PPI-зависимые состояния).
15. Гиперкоагуляция с тромбоэмболическими событиями в течение 6 месяцев (например, инсульт, DVT, легочная эмболия).
16. Беременность, лактация.
17. Исследователь пришел к выводу, что пациент не подходит для участия в исследовании (например, не соответствует наиболее полезному лечению для пациента, соответствия пациентам и т. Д.).