Étude des comprimés TYK-00540 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥ 18 ans, exigences de genre:

   Phase d'escalade de dose de monothérapie: aucune restriction de genre.

   Phase de sélection de dose de combinaison: aucune restriction de genre.

   Phases de monothérapie et d'expansion combinée:

   COHORT A-1: ​​FEMMES UNIQUEMENT.

   Autres cohortes: pas de restriction de genre.

   Phase d'escalade de dose de monothérapie:

2. Des tumeurs solides localement avancées / métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement sans traitement standard disponible, l'échec de / intolérance au traitement standard ou le refus du traitement standard.

   Phase d'expansion de la dose de monothérapie:

   Cohorte A-1: ​​Cancer épithélial ovarien épithélial ovarien (EOC) / Fallope / cancer péritonéal primaire: cancer du tube primaire / cancer péritonéal primaire: cancer de l'ovaire épithélial (EOC) / Fallope

   Résistance au platine définie comme: récidive / progression de la maladie <6 mois après la fin de la chimiothérapie antérieure à base de platine (≥4 cycles) ou de la progression pendant le traitement initial / récurrent.

   Réciprocité / progression de la maladie nécessite:

   1. Progression radiographique objective; OU

   2. Élévation persistante de CA125 (confirmée après 1 semaine) avec des symptômes cliniques ou des signes de progression.

      • 3 Lignes de chimiothérapie antérieures pour les maladies récurrentes / métastatiques, avec ≤1 thérapie systémique après résistance au platine.

   Cohorte A-2: Cancer du sein avancé HR + / HER2 avec résistance confirmée aux inhibiteurs de CDK4 / 6 (instance documentée ≥1).

   Phase de sélection de dose de combinaison:

   Cancer du sein avancé HR + / HER2 avec résistance confirmée aux inhibiteurs de CDK4 / 6 (instance ≥1 documentée).

   Phase de dose-expansion combinée:

   Cohorte B-1: HR + / HER2- Cancer du sein avancé avec une résistance antérieure sur le traitement endocrinien et soit:

   Pas de traitement antérieur de l'inhibiteur CDK4 / 6; OU

   CDK4 / 6 traité par un inhibiteur dans le cadre adjuvant avec récidive> 1 an après la fin (aucune résistance confirmée).

   COHORT B-2: HR + / HER2- Cancer du sein avancé avec progression pendant / après l'endocrine + CDK4 / 6 Thérapie d'inhibiteur:

   Pour la résistance de l'inhibiteur de CDK4 / 6 adjuvant: récidive pendant ou ≤ 1 an après le traitement;

   ≥ 1 résistance à l'inhibiteur CDK4 / 6 documenté.

   Remarque pour les cohortes A-2, la sélection de sélection de dose et les phases d'expansion combinées:

   • 2 Schémas de thérapie endocrinienne antérieurs pour les maladies récurrentes / métastatiques (thérapie endocrinienne adjuvante conduisant à une récidive dans le mois suivant le nombre d'achèvement comme un régime 1).
   • 1 Chimiothérapie antérieure ou régime ADC pour les maladies récurrentes / métastatiques.

   Utilisation antérieure de l'inhibiteur CDK4 / 6:

   1. Durée ≥ 6 mois;
   2. Adjuvant CDK4 / 6 Inhibiteur Utilisation avec progression> 1 an après la fin ne compte pas comme résistance;
   3. La commutation d'inhibiteurs CDK4 / 6 due à l'intolérance est autorisée.

3. Pour les patientes en phases combinées:

   Rencontrez ≥ 1 des éléments suivants:

   1. Oophorectomie bilatérale;
   2. Âge ≥ 60 ans;
   3. Âge <60 ans avec ménopause naturelle ≥ 12 mois (sans chimiothérapie, tamoxifène, toremifène ou suppression ovarienne au cours de la dernière année), confirmée par les niveaux de FSH et d'estradiol postménopausique;
   4. Âge <60 ans sur le tamoxifène / toremifène avec les niveaux de FSH et d'estradiol post-ménopause.

   Les patients non-postménopausiques doivent utiliser des agonistes / antagonistes du LHRH tout au long de l'étude.

4. Lésions de base:

   Escalade de dose de monothérapie: lésions extracrâniennes évaluées / mesurables.

   Phases combinées: lésions mesurables extracrâniennes (RECIST 1.1).

5. ECOG Performance Status 0-1, pas de détérioration dans les 2 semaines avant la première dose (annexe II).
6. Espérance de vie ≥ 3 mois.

7. Fonction d'organe adéquate:

   Foie: tbil ≤1,5 ​​× uln, alt / ast ≤2,5 × uln (≤5 × uln pour les métastases hépatiques; ≤3 × uln pour combinaison avec le fulvestrant).

   Rein: créatinine sérique ≤1,5 ​​× uln, clairance de la créatinine ≥50 ml / min (formule Cockcroft-Gault, annexe III).

   Hématologie: plaquettes ≥90 × 10 ^ 9 / L, ANC ≥1,5 × 10 ^ 9 / L, HB ≥90 g / L (sans transfusion / G-CSF dans les 2 semaines).

   Cardiaque: LEVE ≥50% (échocardiogramme), QTCF <470 ms. Coagulation: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× ULN (sans anticoagulation).

8. Contraception: Femelles de potentiel de procréation: test de grossesse négatif et engagement envers la contraception / abstinence très efficace du dépistage jusqu'à 6 mois après le traitement (annexe IV) .Males: engagement à la contraception / abstinence pendant la même période. Pour la combinaison fulvestrant: contraception jusqu'à 1 an après la dose.
9. Signé volontaire ICF (ou par tuteur légal) et volonté de se conformer aux procédures d'étude.

Critères d'exclusion:

1. Hypersensibilité connue à tout excipient de TYK-00540 ou contre-indication au fulvestrant (pour les phases combinées de sélection de dose et de combinaison).

2. Thérapies antérieures / simultanées:

   Thérapies anticancéreuses systémiques dans les 28 jours précédant la première dose: chimiothérapie, thérapie ciblée à grande molécule, immunothérapie.

   Thérapie endocrinienne, thérapie ciblée à petite molécule ou agents oraux à base de fluoracil dans les 14 jours précédant la première dose.

   Nitrosouas ou mitomycine dans les 6 semaines avant la première dose. Médecine anticancéreuse à base de plantes ou médecine chinoise traditionnelle dans les 7 jours avant la première dose.

   Radiothérapie locale (par exemple, thoracique / côte) ou radiothérapie palliative pour les métastases osseuses dans les 7 jours précédant la première dose.

   Chirurgie majeure (à l'exclusion des procédures mineures, par exemple, appendicectomie, biopsie tumorale) dans les 4 semaines avant la première dose.

   L'inhibiteur de la pompe à protons (IPP) utilise dans les 7 jours précédant la première dose ou pendant l'étude.

   Utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTC ou induire des torsades de pointes (annexe V).

   Participation à d'autres essais cliniques interventionnels dans les 28 jours précédant la première dose (essais non interventionnels exclus).

   Transplantation antérieure de la moelle osseuse allogénique. Pour les phases combinées: utilisation préalable de fulvestrant, d'autres Serds ou Sercas.

3. Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf: carcinome basal de cellules basées, carcinome épidermoïde, carcinome cervical in situ, carcinome papillaire thyroïdien, carcinome canalaire in situ du sein ou tumeurs malignes avec survie sans maladie> 3 ans.
4. Toxicité résiduelle de la thérapie antérieure> Grade 1 (à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie liée au platine).
5. Maladie du système nerveux central (SNC): tumeurs primaires du SNC, métastases du SNC avec une défaillance antérieure de traitement local ou métastases du SNC nouvellement diagnostiquées.
6. Compression de la moelle épinière causée par la tumeur.
7. Crise viscérale.
8. Épanchement pleural cliniquement incontrôlé, ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage / intervention médicale répétée (dans les 14 jours précédant la première dose).
9. Anomalies ECG cliniquement significatives au départ (par exemple, QTC ≥470 ms, LBBB complet, infarctus du myocarde aiguée / indéterminée, modifications ST-T suggérant une ischémie, un bloc AV au deuxième / troisième degré, une bradycardie sévère / tachycardie).

10. Événements cardiovasculaires dans les 6 mois: infarctus du myocarde, syndrome de QT long, torsades de pointes, arythmies (tachycardie ventriculaire soutenue / fibrillation), blocs de conduction sévères (par exemple, bloc bifasciculaire, bloc AV du troisième degré), lingina non stable, conjoint coronarien, bypass sympat AVC, TIA, embolie pulmonaire symptomatique ou thromboembolie cliniquement significative. Arythmie NCI CTCAE ≥ 2, fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire asymptomatique ≥ 2).

    Exception: Les patients atteints de stimulateurs cardiaques / appareils et de QTCF> 470 ms peuvent être éligibles après discussion avec le moniteur médical.

11. Des conditions médicales instables ou incontrôlées affectant la sécurité / la conformité, notamment: hypertension incontrôlée (PA systolique> 160 mmHg et / ou PA diastolique> 100 mmHg). Diabète non contrôlé, saignement actif, maladies oculaires, sévères troubles psychiatriques / neurologiques / cardiovasculaires / respiratoires.
12. Infections ou immunodéficiences actives / incontrôlées: HBV actif (HBSAG positif avec l'ADN du VHB ≥2000 copies / ml [ou 500 UI / ML]). HCV actif (anticorps HCV positif avec le VHC RNN-positif) .Hiv-positive.exception: les opérateurs asymptomatiques Chronic HBV / HCV.
13. Maladie pulmonaire: radiothérapie pneumonite nécessitant des stéroïdes, une maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite (active ou induite par le médicament), une fibrose pulmonaire aiguë / progressive ou des facteurs à haut risque pour le jugement de l'ILD par investigateur.
14. Des troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs affectant l'absorption des médicaments (par exemple, la dysphagie, les vomissements incontrôlés, les ulcères actifs, la maladie inflammatoire de l'intestin, la diarrhée chronique, l'obstruction intestinale, les affections chroniques dépendantes de l'IPP).
15. Hypercoagulabilité avec des événements thromboemboliques dans les 6 mois (par exemple, accident vasculaire cérébral, TVP, embolie pulmonaire).
16. Grossesse, lactation.
17. L'enquêteur a conclu que le patient n'était pas adapté pour participer à l'étude (comme ne se conformant pas au traitement le plus bénéfique pour le patient, la conformité du patient, etc.).