Studie av Tyk-00540-tabletter hos patienter med avancerade solida tumörer

Inkluderingskriterier:

1. Ålder ≥18 år, könskrav:

   Monoterapi dos-eskaleringsfas: ingen könsbegränsning.

   Kombinationsdosvalfas: Ingen könsbegränsning.

   Monoterapi- och kombinationsutvidgningsfaser:

   Kohort A-1: ​​Endast kvinnor.

   Andra kohorter: Ingen könsbegränsning.

   Monoterapi-dos-eskaleringsfas:

2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokalt avancerade/metastatiska fasta tumörer utan standardbehandling tillgänglig, misslyckande med/intolerans mot standardbehandling eller vägran av standardbehandling.

   Monoterapi dosutvidgningsfas:

   Kohort A-1: ​​Histologiskt eller cytologiskt bekräftat avancerad platinresistent epitelial äggstockscancer (EOC)/äggledare rörcancer/primär peritoneal cancer:

   Platinresistens definierad som: Sjukdomsåterkommande/progression <6 månader efter avslutad platinas-baserad kemoterapi (≥4 cykler) eller progression under initial/återkommande behandling.

   Sjukdomsåterfall/progression kräver:

   1. Objektiv radiografisk progression; ELLER

   2. Persistent CA125 -höjd (bekräftad efter 1 vecka) med kliniska symtom eller tecken på progression.

      • 3 Tidigare linjer med kemoterapi för återkommande/metastaserande sjukdomar, med <1 systemisk terapi efter platinaresistens.

   Kohort A-2: HR+/HER2- Avancerad bröstcancer med bekräftad resistens mot CDK4/6-hämmare (≥1 dokumenterad instans).

   Kombinationsdosvalfas:

   HR+/HER2- Avancerad bröstcancer med bekräftat resistens mot CDK4/6-hämmare (≥1 dokumenterad instans).

   Kombinationsdosutvidgningsfas:

   Kohort B-1: HR+/HER2- Avancerad bröstcancer med tidigare endokrin terapiresistens och antingen:

   Ingen tidigare CDK4/6 -hämmarebehandling; ELLER

   CDK4/6-hämmare-behandlad i adjuvansinställningen med återfall> 1 år efter avslutad (inget bekräftat motstånd).

   Kohort B-2: HR +/HER2- Avancerad bröstcancer med progression under/efter endokrin + CDK4/6-hämmarterapi:

   För adjuvans CDK4/6 -hämmare resistens: återfall under eller ≤1 år efter behandling;

   ≥1 dokumenterad CDK4/6 -hämmare resistens.

   Obs för kohorter A-2, kombination av dosval och kombinationsfaser: kombination av kombination:

   • 2 Tidigare endokrina terapimetoder för återkommande/metastaserande sjukdom (adjuvans endokrin terapi som leder till återfall inom en månad efter avslutad räkning som 1 -regim).
   • 1 tidigare kemoterapi eller ADC -regim för återkommande/metastaserande sjukdom.

   Tidigare CDK4/6 -hämmare Användning:

   1. Varaktighet ≥6 månader;
   2. Adjuvant CDK4/6 -hämmare Användning med progression> 1 år efter avslutad räknas inte som motstånd;
   3. Att byta CDK4/6 -hämmare på grund av intolerans är tillåtet.

3. För kvinnliga patienter i kombinationsfaser:

   Möt ≥1 av följande:

   1. Bilateral oophorektomi;
   2. Ålder ≥60 år;
   3. Ålder <60 år med naturlig klimakterium ≥12 månader (utan kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstocksundertryckning under det senaste året), bekräftat av postmenopausal FSH och östradiolnivåer;
   4. Ålder <60 år på tamoxifen/toremifen med postmenopausal FSH och östradiolnivåer.

   Icke-postmenopausala patienter måste använda LHRH-agonister/antagonister under hela studien.

4. Baslinjeskador:

   Monoterapi dos-eskalering: extrakraniell utvärderbara/mätbara lesioner.

   Kombinationsfaser: Extrakraniella mätbara lesioner (Recist 1.1).

5. ECOG-prestanda status 0-1, ingen försämring inom två veckor före första dosen (bilaga II).
6. Livslängd ≥3 månader.

7. Tillräcklig organfunktion:

   Lever: TBIL ≤1,5 ​​× uln, alt/ast ≤2,5 × uln (≤5 × uln för levermetastaser; ≤3 × uln för kombination med fulvestrant).

   Njur: Serumkreatinin ≤1,5 ​​× uln, kreatinin clearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel, bilaga III).

   Hematologi: Trombocyter ≥90 × 10^9/L, ANC ≥1,5 × 10^9/L, Hb ≥90 g/L (utan transfusion/G-CSF inom två veckor).

   Hjärt: LVEF ≥50% (ekokardiogram), QTCF <470 ms. Koagulation: INR ≤1,5, aptt ≤1,5 ​​× uln (utan antikoagulering).

8. Preventivmedel: Kvinnor med barnfödelsepotential: Negativt graviditetstest och engagemang för mycket effektiv preventivmedel/avhållsamhet från screening till 6 månader efter behandling (bilaga IV). Males: Åtagande till preventivmedel/avhållsamhet under samma period. For Fulvestrant Combination: ContracePtion fram till 1 år efter sista dos.
9. Frivillig undertecknad ICF (eller av juridisk vårdnadshavare) och villighet att följa studieprocedurer.

Uteslutningskriterier:

1. Känd överkänslighet för alla hjälpämnen i TYK-00540 eller kontraindikation till fulvestrant (för kombination av dosval och kombinationsfaser).

2. Före/samtidiga terapier:

   Systemiska anticancerterapier inom 28 dagar före första dos: kemoterapi, stormolekylinriktad terapi, immunterapi.

   Endokrin terapi, småmolekylinriktad terapi eller fluorouracilbaserade orala medel inom 14 dagar före första dosen.

   Nitrosoureas eller mitomycin inom 6 veckor före första dosen. Anticancer örtmedicin eller traditionell kinesisk medicin inom 7 dagar före första dosen.

   Lokal strålbehandling (t.ex. thorax/revben) eller palliativ strålbehandling för benmetastaser inom 7 dagar före första dosen.

   Större kirurgi (exklusive mindre procedurer, t.ex. appendektomi, tumörbiopsi) inom fyra veckor före första dosen.

   Protonpumpinhibitor (PPI) använder inom 7 dagar före första dosen eller under studien.

   Samtidig användning av mediciner som är kända för att förlänga QTC -intervall eller inducera torsader de pointes (bilaga V).

   Deltagande i andra interventionella kliniska studier inom 28 dagar före första dosen (icke-interventionella studier uteslutna).

   Före allogen benmärgstransplantation. För kombinationsfaser: Tidigare användning av fulvestrant, andra Serds eller SERCAS.

3. Historik om andra maligniteter, utom: botad bascellcancer, skivepitelcancer, livmoderhalscancer in situ, sköldkörtelpapillärcancer, kanalcancer in situ i bröstet, eller maligniteter med sjukdomsfri överlevnad> 3 år.
4. Återstående toxicitet från tidigare terapi> Grad 1 (utom alopecia eller platina-relaterad neuropati).
5. Sjukdom i centrala nervsystemet (CNS): primära CNS-tumörer, CNS-metastaser med tidigare lokalt behandlingsfel, eller nyligen diagnostiserade CNS-metastaser. Exception: Asymptomatisk, stabil CNS-metastaser (inga steroider/CNS-specifika behandling ≥14 dagar, bekräftade radiologiskt stabilitet vid screening).
6. Ryggmärgskomprimering orsakad av tumör.
7. Visceral Crisis.
8. Kliniskt okontrollerad pleural effusion, ascites eller perikardiell effusion som kräver upprepad dränering/medicinsk intervention (inom 14 dagar före första dosen).
9. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser vid baslinjen (t.ex. QTC ≥470 ms, komplett LBBB, akut/indikern-ålders hjärtinfarkt, ST-T-förändringar som tyder på ischemi, andra-/tredje grads AV-block, svår bradykardi/tachykardi).

10. Kardiovaskulära händelser inom 6 månader: hjärtinfarkt, långt QT-syndrom, torsader de pointes, arytmier (långvarig ventrikulär takykardi/fibrillation), allvarliga ledningsdefekter (t.ex. Stroke, TIA, symptomatisk lungemboli eller kliniskt signifikant tromboembolism. Persistent NCI CTCAE ≥grad 2 Arytmi, förmaksflimmer (asymptomatisk förmaksflimmer ≥grad 2).

    Undantag: Patienter med hjärtpacemaker/enheter och QTCF> 470 ms kan vara berättigade efter diskussionen med den medicinska monitorn.

11. Instabila eller okontrollerade medicinska tillstånd som påverkar säkerhet/efterlevnad, inklusive: okontrollerad hypertoni (systolisk BP> 160 mmHg och/eller diastolisk BP> 100 mmHg) .Urkontrollerade diabetes, aktiv blödning, okulär sjukdom, svår psykiatriska/neurologiska/kardiovulära/svar.
12. Aktiva/okontrollerade infektioner eller immunbrist: aktiv HBV (HBSAG-positiv med HBV-DNA ≥2000 kopior/ml [eller 500 IE/ml]).
13. Lungsjukdom: Strålningspneumonit som kräver steroider, interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit (aktiv eller läkemedelsinducerad), akut/progressiv lungfibros eller högriskfaktorer för ILD per utredare.
14. Kliniskt signifikanta gastrointestinala störningar som påverkar läkemedelsabsorption (t.ex. dysfagi, okontrollerade kräkningar, aktiva sår, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré, tarmobstruktion, kroniska PPI-beroende tillstånd).
15. Hyperkoagulerbarhet med tromboemboliska händelser inom 6 månader (t.ex. stroke, DVT, lungemboli).
16. Graviditet, amning.
17. Utredaren drog slutsatsen att patienten inte var lämplig att delta i studien (till exempel att inte överensstämma med den mest gynnsamma behandlingen för patienten, patientens efterlevnad etc.).