Studie tablet Tyk-00540 u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, požadavky na pohlaví:

   Fáze eskalace dávky monoterapie: Žádné omezení pohlaví.

   Kombinovaná fáze výběru dávky: Žádné omezení pohlaví.

   Fáze monoterapie a kombinace expanze:

   Kohorta A-1: ​​pouze ženy.

   Ostatní kohorty: Žádné omezení pohlaví.

   Fáze eskalace monoterapie:

2. Histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé/metastatické pevné nádory bez dostupné standardní léčby, selhání/intolerance ke standardní léčbě nebo odmítnutí standardní léčby.

   Monoterapeutická dávka-expanzní fáze:

   Kohorta A-1: ​​Histologicky nebo cytologicky potvrzená pokročilá platinová rezistentní epiteliální rakovina vaječníků (EOC)/vejcovská trubice/rakovina trubice/primární peritoneální rakovina:

   Platinová rezistence definována jako: Recidiva/progrese onemocnění <6 měsíců po dokončení předchozí chemoterapie na bázi platiny (≥ 4 cykly) nebo progresi během počáteční/opakující se léčby.

   Recidiva/progrese onemocnění vyžaduje:

   1. Objektivní radiografická progrese; NEBO

   2. Přetrvávající zvýšení CA125 (potvrzeno po 1 týdnu) s klinickými příznaky nebo příznaky progrese.

      • 3 předchozí linie chemoterapie pro recidivující/metastatické onemocnění, s ≤1 systémovou terapií po rezistenci na platinu.

   Kohorta A-2: HR+/HER2- pokročilá rakovina prsu s potvrzenou rezistencí na inhibitory CDK4/6 (≥1 zdokumentovaná instance).

   Kombinovaná fáze výběru dávky:

   HR+/HER2- pokročilý rakovina prsu s potvrzenou rezistencí na inhibitory CDK4/6 (≥1 zdokumentovaná instance).

   Kombinovaná fáze pro expanze dávky:

   Kohorta B-1: HR+/HER2- pokročilá rakovina prsu s předchozí rezistencí na endokrinní terapii a buď:

   Žádné předchozí ošetření inhibitoru CDK4/6; NEBO

   Inhibitor CDK4/6 ošetřený v adjuvantním nastavení s recidivou> 1 rok po dokončení (bez potvrzeného odporu).

   Kohorta B-2: HR +/HER2- Pokročilý rakovina prsu s progresí během/po endokrinní + CDK4/6 inhibitorové terapii:

   Pro adjuvantní rezistenci na inhibitory CDK4/6: recidiva během nebo ≤ 1 roku po ošetření;

   ≥1 zdokumentovaná odolnost proti inhibitoru CDK4/6.

   Poznámka pro kohorty A-2, výběr kombinované dávky a fáze expanze kombinace:

   • 2 předchozí režimy endokrinní terapie pro recidivující/metastatické onemocnění (adjuvantní endokrinní terapie vedoucí k recidivě během 1 měsíce od počtu dokončení jako 1 režim).
   • 1 předchozí chemoterapie nebo režim ADC pro opakující se/metastatické onemocnění.

   Předchozí použití inhibitoru CDK4/6:

   1. Trvání ≥ 6 měsíců;
   2. Adjuvantní použití inhibitoru CDK4/6 s progresí> 1 rok po dokončení se nepočítá jako odpor;
   3. Je povoleno přepínání inhibitorů CDK4/6 v důsledku nesnášenlivosti.

3. Pro pacienty v kombinačních fázích:

   Splnit ≥1 z následujících:

   1. Bilaterální oophorektomie;
   2. Věk ≥ 60 let;
   3. Věk <60 let s přirozenou menopauzou ≥ 12 měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo potlačení vaječníků v uplynulém roce), potvrzené hladinou postmenopauzálních FSH a estradiolu;
   4. Věk <60 let na tamoxifenu/toremifenu s hladinou postmenopauzálního FSH a estradiolu.

   Nepostmenopauzální pacienti musí během studie používat agonisty/antagonisty LHRH.

4. Základní léze:

   Monoterapeutická dávka: Eskalace: extrakraniální hodnotící/měřitelné léze.

   Kombinovací fáze: extrakraniální měřitelné léze (RECIST 1.1).

5. Stav výkonu ECOG 0-1, žádné zhoršení do 2 týdnů před první dávkou (dodatek II).
6. Průměrná délka života ≥ 3 měsíce.

7. Přiměřená funkce orgánů:

   Játra: TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤5 x ULN pro metastázy jater; ≤ 3 × Uln pro kombinaci s fulvestrant).

   Ledvina: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vzorec Cockcroft-Gault, dodatek III).

   Hematologie: destičky ≥ 90 × 10^9/l, ANC ≥1,5 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/l (bez transfúze/G-CSF do 2 týdnů).

   Srdeční: LVEF ≥ 50% (echokardiogram), QTCF <470 ms. Koagulace: INR ≤1,5, APTT ≤ 1,5 × ULN (bez antikoagulace).

8. Antikoncepce: Ženy z potenciálu porodu: Negativní těhotenský test a odhodlání k vysoce účinné antikoncepci/abstinenci od screeningu do 6 měsíců po léčbě (dodatek IV). Males: Závazek k antikoncepci/abstinenci během stejného období. Pro fulvestrantní kombinaci: antikoncepce až do 1 roku po poslední dávce.
9. Dobrovolné podepsané ICF (nebo zákonným zástupcem) a ochotu dodržovat studijní postupy.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na jakýkoli pomocnou látku tyk-00540 nebo kontraindikace k fulvestrantům (pro kombinované fáze výběru dávky a kombinované expanze).

2. Předchozí/souběžné terapie:

   Systémové protirakovinné terapie do 28 dnů před první dávkou: chemoterapie, cílená terapie s velkou molekulou, imunoterapie.

   Endokrinní terapie, terapie zaměřená na malou molekulu nebo perorální látky na bázi fluorouracilu do 14 dnů před první dávkou.

   Nitrosoureas nebo mitomycin do 6 týdnů před první dávkou. Protirakovinná bylinná medicína nebo tradiční čínská medicína do 7 dnů před první dávkou.

   Lokální radioterapie (např. Hrudník/žebra) nebo paliativní radioterapie pro kostní metastázy do 7 dnů před první dávkou.

   Hlavní chirurgie (s výjimkou drobných postupů, např. Apendektomie, biopsie nádoru) do 4 týdnů před první dávkou.

   Inhibitor protonové čerpadla (PPI) se používá do 7 dnů před první dávkou nebo během studie.

   Souběžné použití léků, o nichž je známo, že prodlužují interval QTC nebo indukují torsades de pointes (dodatek V).

   Účast na jiných intervenčních klinických studiích do 28 dnů před první dávkou (neintervenční studie vyloučeny).

   Předchozí transplantace alogenní kostní dřeně. Pro kombinované fáze: předchozí použití fulvestrantu, jiných Serds nebo Sercas.

3. Historie jiných malignit, s výjimkou: vyléčeného karcinomu bazálních buněk, spinocelulární karcinom, karcinom děložního čípku in situ, papilární karcinom štítné žlázy, duktální karcinom in situ nebo malignity s přežitím bez onemocnění> 3 roky.
4. Zbytková toxicita z předchozí terapie> stupeň 1 (s výjimkou alopecie nebo neuropatie související s platinou).
5. Onemocnění centrálního nervového systému (CNS): Primární nádory CNS, metastázy CNS s předchozím selháním lokální léčby nebo nově diagnostikované metastázy CNS. Vyloučení: asymptomatické, stabilní metastázy CNS (žádné steroidy/CNS-specifické ošetření ≥14 dní, při screeningu).
6. Komprese míchy způsobená nádorem.
7. Viscerální krize.
8. Klinicky nekontrolovaný pleurální výpotek, ascity nebo perikardiální výpotek vyžadující opakovaný drenáž/lékařský zásah (do 14 dnů před první dávkou).
9. Klinicky významné abnormality EKG na začátku (např. QTC ≥ 470 ms, kompletní LBBB, akutní/neurčité infarkt myokardu, změny ST-T naznačující ischemii, AV blok druhého/třetího stupně, silné bradykardie/tachykardie).

10. Kardiovaskulární příhody do 6 měsíců: infarkt myokardu, dlouhý qt syndrom, torsades de pointes, arytmie (trvalá komorová tachykardie/fibrilace), závažné defekty vodivosti (např. Bifascikulární blok, třetí stupeň AV Block), nestabilní angina, angala a perifář, rohožka, rohožka, rohožka, horko-rohož-ip), horko-rohožná a angina), horství, třetího stupně), angová angina, angina, angová angina angová angina/perifář (např., Bifascikulární blok), angonatář/perifář/ip. TIA, symptomatická plicní embolie nebo klinicky významná tromboembolismus. Persistentní nci ctcae ≥ Grade 2 arytmie, fibrilace síní (asymptomatická fibrilace síní ≥ Grade 2).

    Výjimka: Pacienti se srdečními kardiostimulátory/zařízeními a QTCF> 470 ms mohou být způsobilí po diskusi s lékařským monitorem.

11. Nestabilní nebo nekontrolované zdravotní stavy ovlivňující bezpečnost/dodržování předpisů, včetně: nekontrolované hypertenze (systolický BP> 160 mmHg a/nebo diastolické BP> 100 mmhg). Neprovolněná diabetes, aktivní krvácení, oční onemocnění, závažné psychiatrické/neurologické/kardiovaskulární/plísňové rozlišení.
12. Aktivní/nekontrolované infekce nebo imunodeficience: aktivní HBV (HBSAG-pozitivní s HBV DNA ≥2000 kopií/ml [nebo 500 IU/ML]). Aktivní HCV (HCV-pozitivní s HCV-pozitivní).
13. Onemocnění plic: záření pneumonitida vyžadující steroidy, intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida (aktivní nebo indukovaná léčiva), akutní/progresivní plicní fibróza nebo vysoce rizikové faktory pro úsudek ILD na vyšetřovatel.
14. Klinicky významné gastrointestinální poruchy ovlivňující absorpci léčiva (např. Dysfagie, nekontrolované zvracení, aktivní vředy, zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem, obstrukce střev, chronické podmínky závislé na PPI).
15. Hyperkoagulabilita s tromboembolickými událostmi do 6 měsíců (např. DEET, DVT, Plicní embolie).
16. Těhotenství, laktace.
17. Vyšetřovatel dospěl k závěru, že pacient nebyl vhodný k účasti na studii (jako je nejvýhodnější léčbu pacienta, dodržování pacienta atd.).