Studie mit TYK-00540-Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre, geschlechtsspezifische Anforderungen:

   Monotherapie-Dosis-Eskalationsphase: Keine Geschlechtsbeschränkung.

   Kombinationsdosisauswahlphase: Keine Geschlechtsbeschränkung.

   Monotherapie- und Kombinationserweiterungsphasen:

   Kohorte A-1: ​​Nur Frauen.

   Andere Kohorten: Keine Geschlechtsbeschränkung.

   Monotherapie-Dosis-Eskalationsphase:

2. Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene/metastatische Festtumoren ohne Standardbehandlung, Versagen der/Intoleranz gegenüber Standardbehandlung oder Ablehnung der Standardbehandlung.

   Monotherapie-Dosis-Expansionsphase:

   Kohorte A-1: ​​Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene platinresistente epitheliale Eierstockkrebs (EOC)/Eileiter-Röhrenkrebs/primärer Peritonealkrebs:

   Platinresistenz definiert als: Rezidiv/Fortschreiten von Krankheiten <6 Monate nach Abschluss der früheren Chemotherapie auf Platinbasis (≥4 Zyklen) oder Progression während der anfänglichen/rezidivierenden Behandlung.

   Wiederauftreten/Fortschreiten von Krankheiten erfordert:

   1. Objektiver radiologischer Fortschreiten; ODER

   2. Persistente CA125 -Erhöhung (bestätigt nach 1 Woche) mit klinischen Symptomen oder Anzeichen einer Progression.

      • 3 frühere Chemotherapielinien bei rezidivierender/metastatischer Erkrankungen mit ≤ 1 systemischer Therapie nach Platinresistenz.

   Kohorte A-2: HR+/HER2-Fortgeschrittener Brustkrebs mit bestätigter Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren (≥1 dokumentierte Instanz).

   Kombinationsdosisauswahlphase:

   HR+/HER2-Fortgeschrittener Brustkrebs mit bestätigter Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren (≥1 dokumentierte Instanz).

   Kombinationsdosis-Expansionsphase:

   Kohorte B-1: HR+/HER2-Fortgeschrittener Brustkrebs mit früherer endokriner Therapieresistenz und beiden:

   Keine vorherige Behandlung mit Cdk4/6 -Inhibitor; ODER

   CDK4/6-Inhibitor im adjuvanten Umfeld mit Rezidiven> 1 Jahr nach Abschluss (kein bestätigter Widerstand).

   Kohorte B-2: HR +/HER2-Fortgeschrittener Brustkrebs mit Fortschreiten während/nach endokriner + CDK4/6-Inhibitor-Therapie:

   Für adjuvante Cdk4/6 -Inhibitorresistenz: Rezidiv während oder ≤ 1 Jahr nach der Behandlung;

   ≥1 dokumentierte Cdk4/6 -Inhibitorresistenz.

   Hinweis für Kohorten A-2, Kombinationsdosisauswahl und Kombinationserweiterungsphasen:

   • 2 Frühere endokrine Therapie -Regime für rezidivierende/metastatische Erkrankungen (adjuvante endokrine Therapie, die zu einem Wiederauftreten innerhalb von 1 Monat nach Abschluss von 1 Regime).
   • 1 Vorherige Chemotherapie oder ADC -Regime für wiederkehrende/metastatische Erkrankungen.

   Vorheriger CDK4/6 -Inhibitor -Verwendung:

   1. Dauer ≥6 Monate;
   2. Der adjuvante CDK4/6 -Inhibitor -Einsatz mit Progression> 1 Jahr nach Abschluss wird nicht als Resistenz gilt.
   3. Das Schalten von CDK4/6 -Inhibitoren aufgrund von Intoleranz ist zulässig.

3. Für weibliche Patienten in Kombinationsphasen:

   Treffen Sie ≥1 der folgenden:

   1. Bilaterale Oophorektomie;
   2. Alter ≥ 60 Jahre;
   3. Alter <60 Jahre mit natürlichen Wechseljahren von ≥ 12 Monaten (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialunterdrückung im vergangenen Jahr), bestätigt durch postmenopausale FSH- und Östradiolspiegel;
   4. Alter <60 Jahre auf Tamoxifen/Toremifen mit postmenopausalen FSH- und Östradiolspiegeln.

   Nicht-postmenopausale Patienten müssen während der gesamten Studie LHRH-Agonisten/Antagonisten verwenden.

4. Grundlinienläsionen:

   Monotherapie-Dosis-Eskalation: Extrakranielle evaluierbare/messbare Läsionen.

   Kombinationsphasen: extrakranielle messbare Läsionen (Recist 1.1).

5. ECOG-Leistungsstatus 0-1, keine Verschlechterung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis (Anhang II).
6. Lebenserwartung ≥3 Monate.

7. Angemessene Organfunktion:

   Leber: TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Lebermetastasen; ≤ 3 × ULN für die Kombination mit Fulvestrant).

   Niere: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel, Anhang III).

   Hämatologie: Blutplättchen ≥ 90 × 10^9/l, ANC ≥ 1,5 × 10^9/l,, HB ≥90 g/l (ohne Transfusion/G-CSF innerhalb von 2 Wochen).

   Herz: LVEF ≥ 50% (Echokardiogramm), qtcf <470 ms. Koagulation: INR ≤ 1,5, APTT ≤ 1,5 × ULN (ohne Antikoagulation).

8. Empfängnisverhütung: Frauen des gebärfähigen Potenzials: Negative Schwangerschaftstest und Engagement für hochwirksame Empfängnisverhütung/Abstinenz von Screening bis 6 Monate nach der Behandlung (Anhang IV).
9. Freiwillige unterschriebene ICF (oder nach Erziehungsberechtigter) und die Bereitschaft, die Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber jedem Hilfsmittel von TYK-00540 oder Kontraindikation gegen Fulvestrant (für die Kombinationsprotokoll- und Kombinationserweiterungsphasen).

2. Vorherige/gleichzeitige Therapien:

   Systemische Antikrebstherapien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis: Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit großen Molekül, Immuntherapie.

   Endokrine Therapie, kleine Molekül gezielte Therapie oder Mundmittel auf Fluorouracil-Basis innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.

   Nitrosoureas oder Mitomycin innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis. Antikreberin Kräutermedizin oder traditionelle chinesische Medizin innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.

   Lokale Strahlentherapie (z. B. Thorax/Rippe) oder palliative Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.

   Hauptoperation (ohne kleinere Verfahren, z. B. Appendektomie, Tumorbiopsie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.

   Protonenpumpeninhibitor (PPI) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis oder während der Studie.

   Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTC -Intervall verlängern oder Torsades de Pointes induzieren (Anhang V).

   Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis (nicht interventionelle Studien ausgeschlossen).

   Vorherige allogene Knochenmarktransplantation. Für Kombinationsphasen: Vorherige Verwendung von Fulvestrant, anderen Seren oder Seren.

3. Vorgeschichte anderer maligner Erkrankungen, mit Ausnahme: geheiltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, Halskarzinom in situ, Schilddrüsenpapillärkarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust oder Malignitäten mit krankheitsfreiem Überleben> 3 Jahre.
4. Resttoxizität aus früherer Therapie> Grad 1 (außer Alopezie oder platinbedingter Neuropathie).
5. Zentralnervensystem (ZNS) Erkrankung: Primäre ZNS-Tumoren, ZNS-Metastasen mit vorheriger lokaler Behandlungsversagen oder neu diagnostizierte ZNS-Metastasen.
6. Rückenmarkskompression durch Tumor.
7. Viszerale Krise.
8. Klinisch unkontrollierter Pleura -Erguss, Aszites oder Perikardguss, die wiederholte Entwässerung/medizinische Intervention erfordern (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis).
9. Klinisch signifikante EKG-Anomalien zu Studienbeginn (z. B. QTC ≥ 470 ms, vollständige LBBB, akute/unbestimmte Myokardinfarkte, ST-T-Veränderungen, was auf eine Ischämie, ein AV-Block zweiten/dritten Grades, schwere Bradykardie/Tachycardia).

10. Cardiovascular events within 6 months:Myocardial infarction, long QT syndrome, torsades de pointes, arrhythmias (sustained ventricular tachycardia/fibrillation), severe conduction defects (e.g., bifascicular block, third-degree AV block), unstable angina, coronary/peripheral bypass, symptomatic CHF (NYHA Class III/IV), stroke, TIA, symptomatische Lungenembolie oder klinisch signifikante Thromboembolie.

    Ausnahme: Patienten mit Herzschrittmachern/Geräten und QTCF> 470 ms können nach der Diskussion mit dem medizinischen Monitor in Frage kommen.

11. Unstabile oder unkontrollierte Erkrankungen, die sich auf Sicherheit/Einhaltung auswirken, einschließlich: unkontrollierter Hypertonie (systolischer BP> 160 mmHg und/oder diastolischer BP> 100 mmHg). Unkontrollierte Diabetes, aktive Blutungen, Augenerkrankungen, schwere psychiatrische/neurologische/kardiovaskuläre/Atmungsstörungen.
12. Aktive/unkontrollierte Infektionen oder Immunodefeizungen: aktiver HBV (HBSAG-positiv mit HBV-DNA ≥2000 Kopien/ml [oder 500 IE/ml]). Active HCV (HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA-positiv) .HIV-positiv.
13. Lungenerkrankung: Strahlungspneumonitis, die Steroide, interstitielle Lungenerkrankungen (ILD)/Pneumonitis (aktiv oder medikamenteninduziert), akute/progressive Lungenfibrose oder hohe Risikofaktoren für ILD pro Untersuchungsbeurteilung erfordert.
14. Klinisch signifikante gastrointestinale Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen (z. B. Dysphagie, unkontrolliertes Erbrechen, aktive Geschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, chronischer Durchfall, Darmverstopfung, chronische PPI-abhängige Erkrankungen).
15. Hyperkoagulierbarkeit mit thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten (z. B. Schlaganfall, DVT, Lungenembolie).
16. Schwangerschaft, Laktation.
17. Der Ermittler kam zu dem Schluss, dass der Patient nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet war (z. B. nicht der vorteilhaftesten Behandlung für den Patienten, die Einhaltung von Patienten usw.).