Badanie tabletek TyK-00540 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat, Wymagania dotyczące płci:

   Faza eskalacji dawki monoterapii: brak ograniczenia płci.

   Faza selekcji dawki kombinacji: Brak ograniczenia płci.

   Fazy ​​ekspansji monoterapii i kombinacji:

   Kohort A-1: ​​Tylko kobiety.

   Inne kohorty: bez ograniczeń płci.

   Faza eskalacji dawki monoterapii:

2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone lokalnie zaawansowane/przerzutowe guzy lityczne bez dostępnego standardowego leczenia, niepowodzenie/nietolerancja w standardowym leczeniu lub odmowa standardowego leczenia.

   Faza monoterapii dawka-ekspansji:

   Kohorta A-1: ​​histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane oporne na platynę nabłonka raka jajnika (EOC)/jajowód raka rurki/pierwotnego raka otrzewnej:

   Oporność na platynę zdefiniowaną jako: nawrót/progresja choroby <6 miesięcy po zakończeniu wcześniejszej chemioterapii na bazie platyny (≥4 cykli) lub progresji podczas początkowego/nawracającego leczenia.

   Nawrót/postęp choroby wymaga:

   1. Obiektywny postęp radiograficzny; LUB

   2. Trwałe podwyższenie CA125 (potwierdzone po 1 tygodniu) z objawami klinicznymi lub oznakami progresji.

      • 3 Wcześniejsze linie chemioterapii choroby nawracającej/przerzutowej, z ≤1 terapią ogólnoustrojową po oporności platyny.

   Kohort A-2: Zaawansowany raka piersi HR+/HER2 z potwierdzoną opornością na inhibitory CDK4/6 (≥1 udokumentowana instancja).

   Faza selekcji dawki kombinacji:

   Zaawansowany raka piersi HR+/HER2 z potwierdzoną odpornością na inhibitory CDK4/6 (≥1 udokumentowany instancja).

   Faza kombinacji dawki-ekspansji:

   Kohorta B-1: Zaawansowany raka piersi HR+/HER2- wcześniejsza oporność na terapię hormonalną i albo:

   Brak wcześniejszego leczenia inhibitora CDK4/6; LUB

   Inhibitor CDK4/6 traktowany w ustawieniu adiuwantowym z nawrotem> 1 rok po zakończeniu (brak potwierdzonego oporu).

   Kohorta B-2: Zaawansowany raka piersi HR +/HER2-raka podczas/po endokrynnej + CDK4/6 Terapia inhibitora:

   Dla uzupełniającego oporność inhibitora CDK4/6: nawrót podczas lub ≤1 roku po leczeniu;

   ≥1 udokumentowana odporność na inhibitor CDK4/6.

   Uwaga dla kohort A-2, kombinacji faz rozszerzenia dawki i kombinacji:

   • 2 Wcześniejsze schematy terapii endokrynologicznej choroby nawracającej/przerzutowej (adiuwantowa terapia endokrynologiczna prowadząca do nawrotu w ciągu 1 miesiąca od ukończenia jako 1 schemat).
   • 1 wcześniej chemioterapia lub schemat ADC w przypadku nawracającej/przerzutowej choroby.

   Wcześniejsze zastosowanie inhibitora CDK4/6:

   1. Czas trwania ≥6 miesięcy;
   2. Adiuwantowe zastosowanie inhibitora CDK4/6 z progresją> 1 rok po zakończeniu nie liczy się jako opór;
   3. Dozwolone jest przełączanie inhibitorów CDK4/6 z powodu nietolerancji.

3. W przypadku pacjentów w fazach kombinacji:

   Spełnij ≥1 z następujących czynności:

   1. Dustranalna wycięcie jajników;
   2. Wiek ≥60 lat;
   3. Wiek <60 lat z naturalną menopauzą ≥12 miesięcy (bez chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajnika w ubiegłym roku), potwierdzone przez poziomy FSH i estradiolu po menopauzie;
   4. Wiek <60 lat na tamoksyfenu/toremifene z poziomami FSH i estradiolu po menopauzie.

   Pacjenci niepostmenopauzalni muszą korzystać z agonistów/antagonistów LHRH podczas badania.

4. Zmiany wyjściowe:

   Monoterapia-eskalacja dawki: Zmiany pozakrraniczne/mierzalne zmiany.

   Fazy ​​kombinacji: wymierne zmiany pozakrraniczne (RECIST 1.1).

5. Status wydajności ECOG 0-1, brak pogorszenia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (załącznik II).
6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

7. Odpowiednia funkcja narządów:

   Wątroba: TBIL ≤1,5 ​​× ULN, ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ZARLN dla przerzutów do wątroby; ≤3 × łokci do kombinacji z fulwestrantem).

   Nerka: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× ULN, klirens kreatyniny ≥50 ml/min (formuła Cockcroft-gault, załącznik III).

   Hematologia: płytki krwi ≥90 × 10^9/l, ANC ≥1,5 × 10^9/l, HB ≥90 g/l (bez transfuzji/G-CSF w ciągu 2 tygodni).

   Cardiac: LVEF ≥50% (echokardiogram), QTCF <470 ms. Koagulacja: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× ULN (bez antykoagulacji).

8. Kontracelacja: kobiety o potencjale dziecięcej: negatywny test ciążowy i zaangażowanie w wysoce skuteczne antykoncepcję/abstynencja od badań przesiewowych do 6 miesięcy po leczeniu (załącznik IV). Males: Zaangażowanie w antykoncepcję/abstynencję w tym samym okresie. W przypadku kombinacji fulvruntów: Kontraktacja do 1 roku po ostatniej dawce.
9. Dobrowolne podpisane ICF (lub przez prawnego opiekuna) i chęć przestrzegania procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia:

1. Znana nadwrażliwość na dowolne substancje zaskakujące Tyk-00540 lub przeciwwskazanie do fulwestrant (w przypadku faz rozszerzenia dawki i kombinacji).

2. Wcześniejsze/współbieżne terapie:

   Ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką: chemioterapia, terapia ukierunkowana na dużą cząsteczkę, immunoterapia.

   Terapia hormonalna, terapia ukierunkowana na małą cząsteczkę lub środki doustne na bazie fluorouracylu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.

   NITROSOUREAS lub MITOMYCIN w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką. Medycyna ziołowa przeciwnowotworowa lub tradycyjna medycyna chińska w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.

   Lokalna radioterapia (np. Piersi/żebra) lub radioterapia paliatywna w przypadku przerzutów do kości w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.

   Główna operacja (z wyłączeniem drobnych procedur, np. Dodatek wyrostka robaczkowego, biopsja guza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.

   Zastosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką lub podczas badania.

   Współczesne stosowanie leków znanych z przedłużenia interwału QTC lub indukowania Torsades de Pointes (załącznik V).

   Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką (wykluczone badania nie interwencyjne).

   Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. Do faz kombinacji: wcześniejsze użycie fulwestrantów, innych rozdzielczych lub serc.

3. Historia innych nowotworów nowotworowych, z wyjątkiem: peklowanego raka komórkowego podstawowego, raka płaskonabłonkowego, raka szyjki macicy in situ, raka brodawkowatego tarczycy, raka przewodowego in situ piersi lub złośliwości z powodu przeżycia bez choroby> 3 lata.
4. Toksyczność resztkowa z wcześniejszej terapii> stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii związanej z platyną).
5. Choroba ośrodkowego układu nerwowego (CNS): pierwotne guzy OUN, przekłady OUN z wcześniejszymi miejscowymi niewydolnością leczenia lub nowo zdiagnozowanymi przerzutami na OUN. Exception: Bezobjawowe, stabilne przerzuty do CNS (brak sterydy/leczenie specyficzne dla specyficznego dla CNS ≥14 dni, radiologicznie stabilność w zakresie badań przerzutowych).
6. Kompresja rdzenia kręgowego spowodowana guzem.
7. Kryzys trzewny.
8. Klinicznie niekontrolowane wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy wymagający powtarzającej się drenażu/interwencji medycznej (w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką).
9. Klinicznie istotne nieprawidłowości EKG na początku (np. QTC ≥470 MS, Complete LBBB, Ostre/nieokreślone zawał mięśnia sercowego, zmiany ST-T sugerujące niedokrwienie, blok AV drugiego/trzeciego stopnia, ciężka Bradykardia/Tachycardia).

10. Zdarzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, długi zespół QT, Torsades de Pointes, Autommia (podtrzymywana komorowa tachykardia/fibrylacja), ciężkie wady przewodnictwa (np. Klasa dwufaskularna, blok AV trzeciego stopnia). Objawowa zatorowość płuc lub klinicznie istotna klinicznie zakrzepowo -zatorowa

    Wyjątek: Pacjenci z rozrusznikami serca/urządzeniami i QTCF> 470 MS mogą kwalifikować się po dyskusji z monitorem medycznym.

11. Niestabilne lub niekontrolowane schorzenia wpływające na bezpieczeństwo/zgodność, w tym: niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe BP> 160 mmHg i/lub rozkurczowe BP> 100 mmHg).
12. Aktywne/niekontrolowane zakażenia lub niedobory immunodefektywne: Aktywne HBV (HBSAG-dodatnie z DNA HBV ≥2000 kopii/ml [lub 500 IU/ml]). Aktywne HCV (przeciwciało HCV dodatnie z dodatnim z HCV). OKRESATYNIKA.
13. Choroba płuc: zapalenie płuc promieniowania wymagające sterydów, śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia pneumson (aktywne lub indukowane lekiem), ostre/postępujące zwłóknienie płuc lub czynniki wysokiego ryzyka dla ILD na wyrok badacza.
14. Klinicznie istotne zaburzenia przewodu pokarmowego wpływające na wchłanianie leków (np. Dysfagia, niekontrolowane wymioty, aktywne wrzody, choroba zapalna jelit, przewlekła biegunka, niedrożność jelit, przewlekłe warunki zależne od PPI).
15. Hiperkoagulacja z zdarzeniami zakrzepowo -zatorowymi w ciągu 6 miesięcy (np. Udar, DVT, zator płucny).
16. Ciąża, laktacja.
17. Badacz doszedł do wniosku, że pacjent nie był odpowiedni do udziału w badaniu (takich jak nie jest zgodny z najbardziej korzystnym leczeniem pacjenta, zgodność pacjenta itp.).