Studio di compresse TYK-00540 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni, requisiti di genere:

   Fase di escalation di monoterapia: nessuna restrizione di genere.

   Fase di selezione della dose di combinazione: nessuna limitazione di genere.

   Fasi di monoterapia e espansione combinata:

   Coorte A-1: ​​solo femmine.

   Altre coorti: nessuna restrizione di genere.

   Fase di escalation di monoterapia:

2. Sono disponibili tumori solidi localmente avanzati/metastatici istologicamente o citologicamente confermati senza trattamento standard, fallimento di/intolleranza al trattamento standard o rifiuto del trattamento standard.

   Fase della dose-espansione monoterapia:

   COHORT A-1: ​​Cancro ovarico epiteliale epiteliale resistente al platino (EOC)/carcinoma ovarico epiteliale resistente al platino (EOC)/EOC)/carcinoma peritoneale primario/carcinoma peritoneale: carcinoma peritoneale primario:

   Resistenza al platino definita come: recidiva/progressione della malattia <6 mesi dopo il completamento della precedente chemioterapia a base di platino (≥4 cicli) o progressione durante il trattamento iniziale/ricorrente.

   La ricorrenza/progressione della malattia richiede:

   1. Progressione radiografica obiettiva; O

   2. CA125 persistente elevazione (confermata dopo 1 settimana) con sintomi clinici o segni di progressione.

      • 3 Linee precedenti di chemioterapia per malattia ricorrente/metastatica, con ≤1 terapia sistemica dopo resistenza al platino.

   Coorte A-2: HR+/HER2- Cancro mammario avanzato con resistenza confermata agli inibitori di CDK4/6 (≥1 istanza documentata).

   Fase di selezione della dose di combinazione:

   HR+/HER2- Cancro mammario avanzato con resistenza confermata agli inibitori di CDK4/6 (≥1 istanza documentata).

   Fase della dose-espansione combinata:

   COHORT B-1: HR+/HER2- Cancro mammario avanzato con precedente resistenza alla terapia endocrina e entrambi:

   Nessun precedente trattamento con inibitore CDK4/6; O

   CDK4/6 trattato inibitore nell'impostazione adiuvante con recidiva> 1 anno dopo il completamento (nessuna resistenza confermata).

   COHORT B-2: HR +/HER2- Cancro mammario avanzato con progressione durante/dopo endocrina + CDK4/6 Terapia di inibitore:

   Per la resistenza agli inibitori CDK4/6 adiuvante: recidiva durante o ≤1 anno dopo il trattamento;

   ≥1 resistenza agli inibitori CDK4/6 documentata.

   Nota per le coorti A-2, la selezione della dose di combinazione e le fasi di espansione di combinazione:

   • 2 precedenti regimi di terapia endocrina per la malattia ricorrente/metastatica (terapia endocrina adiuvante che porta alla recidiva entro 1 mese dal numero di completamento come 1 regime).
   • 1 chemioterapia precedente o regime ADC per malattia ricorrente/metastatica.

   PRECEDENTE CDK4/6 Uso dell'inibitore:

   1. Durata ≥6 mesi;
   2. L'utilizzo dell'inibitore CDK4/6 adiuvante con progressione> 1 anno dopo il completamento non conta come resistenza;
   3. È consentito il cambio di inibitori CDK4/6 dovuti all'intolleranza.

3. Per i pazienti di sesso femminile in fasi di combinazione:

   Soddisfare ≥1 dei seguenti:

   1. Ooforectomia bilaterale;
   2. Età ≥60 anni;
   3. Età <60 anni con menopausa naturale ≥12 mesi (senza chemioterapia, tamoxifene, teremifene o soppressione ovarica nell'anno passato), confermati dai livelli di FSH e estradiolo postmenopausa;
   4. Età <60 anni su tamoxifene/teremifene con livelli di FSH e estradiolo postmenopausali.

   I pazienti non postmenopausali devono utilizzare agonisti/antagonisti LHRH durante lo studio.

4. Lesioni di base:

   Monoterapia dose-escalation: lesioni extracraniche valutabili/misurabili.

   Fasi di combinazione: lesioni misurabili extracraniche (RECIST 1.1).

5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1, nessun deterioramento entro 2 settimane prima della prima dose (Appendice II).
6. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

7. Funzione d'organo adeguata:

   Fegato: tbil ≤1,5 ​​× Uln, alt/AST ≤2,5 × Uln (≤5 × Uln per metastasi epatiche; ≤3 × Uln per combinazione con fulvestrant).

   Renne: creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN, clearance della creatinina ≥50 ml/min (formula Cockcroft-Gault, Appendice III).

   Ematologia: piastrine ≥90 × 10^9/L, anc ≥1,5 × 10^9/L, Hb ≥90 g/L (senza trasfusione/G-CSF entro 2 settimane).

   Cardiaco: LVEF ≥50% (ecocardiogramma), QTCF <470 ms. Coagulazione: INR ≤1,5, APTT ≤1,5 ​​× ULN (senza anticoagulazione).

8. Contraccezione: femmine del potenziale di gravidanza: test di gravidanza negativa e impegno per contraccezione/astinenza altamente efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo il trattamento (Appendice IV) .Males: impegno per la contraccezione/astinenza durante lo stesso periodo. Per la combinazione fulvestrante: contraccezione fino a 1 anno dopo la dose dell'ultima dose.
9. ICF firmato volontario (o da Guardian legale) e la volontà di conformarsi alle procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. L'ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente di TYK-00540 o controindicazione a fulvestrant (per fasi di selezione della dose di combinazione e espansione di combinazione).

2. Terapie precedenti/simultanee:

   Terapie antitumorali sistemiche entro 28 giorni prima della prima dose: chemioterapia, terapia mirata di grandi molecole, immunoterapia.

   Terapia endocrina, terapia mirata a piccole molecole o agenti orali a base di fluorouracile entro 14 giorni prima della prima dose.

   Nitrosoureas o mitomicina entro 6 settimane prima della prima dose. Medicina di erbe anticancro o medicina tradizionale cinese entro 7 giorni prima della prima dose.

   Radioterapia locale (ad esempio, radioterapia toracica/costola) o palliativa per metastasi ossee entro 7 giorni prima della prima dose.

   La chirurgia principale (escluse procedure minori, ad esempio appendicectomia, biopsia tumorale) entro 4 settimane prima della prima dose.

   L'inibitore della pompa protonica (PPI) utilizzato entro 7 giorni prima della prima dose o durante lo studio.

   Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo di QTC o indurre Torsades de Pointes (Appendice V).

   Partecipazione ad altri studi clinici interventistici entro 28 giorni prima della prima dose (esclusi studi non intervenzionali).

   Precedente trapianto di midollo osseo allogenico. Per le fasi di combinazione: uso precedente di fulvestrant, altri SERDS o SERCA.

3. Storia di altre neoplasie, tranne: carcinoma a cellule basali curate, carcinoma a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare tiroideo, carcinoma duttale in situ del seno o maligni con sopravvivenza libera da malattia> 3 anni.
4. Tossicità residua da terapia precedente> grado 1 (tranne la neuropatia alginale o il platino).
5. Malattia del sistema nervoso centrale (SNC): tumori del SNC primari, metastasi del SNC con precedente fallimento del trattamento locale o metastasi CNS di nuova diagnosi. Eccezione: metastasi CNS asintomatiche (senza steroidi/trattamento specifico del CNS ≥14 giorni, radiologicamente confermato stabilità allo screening).
6. Compressione del midollo spinale causato dal tumore.
7. Crisi viscerale.
8. Effusione pleurica clinicamente incontrollata, ascite o versamento pericardico che richiede un ripetuto drenaggio/intervento medico (entro 14 giorni prima della prima dose).
9. Anomalie ECG clinicamente significative al basale (ad es. QTC ≥470 ms, LBBB completo, infarto miocardico di età acuta/indeterminata, cambiamenti ST-T che suggeriscono ischemia, blocco AV di secondo/terzo grado, bradicardia grave/tachicardia).

10. Eventi cardiovascolari entro 6 mesi: infarto del miocardio, sindrome di QT lunga, torsades de pointes, aritmie (tachicardia ventricolare prolungata/fibrillazione), gravi difetti di conduzione (ad esempio, blocco bifascico, care di care, care a care, care a care, care, care a care, care, care a care, care, care a care, care, care, care a care, care, care di care, care, care, care di care, care, care di care, care, care, care, care di care, cicchia, cicchia di Iv di IV). TIA, embolia polmonare sintomatica o tromboembolismo clinicamente significativo. Aritmia NCI CTCAE ≥grade 2, fibrillazione atriale (fibrillazione atriale asintomatica ≥grade 2).

    Eccezione: i pazienti con pacemaker cardiaci/dispositivi e QTCF> 470 ms possono essere ammissibili dopo la discussione con il monitor medico.

11. Condizioni mediche instabili o non controllate che influenzano la sicurezza/la conformità, tra cui: ipertensione non controllata (BP sistolica> 160 mmHg e/o BP diastolico> 100 mmHg).
12. Infezioni o immunodeficienze attive/non controllate: HBV attivo (HbsAg-positivo con DNA HBV ≥2000 copie/ml [o 500 UI/ml]). HCV attivo (carrieri anticorpi HCV con HCV-positivo). HIV-positivo. Exception: ASMPTomatic Chronic Carriers.
13. Malattia polmonare: polmonite da radiazioni che richiede steroidi, malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (attivo o indotta da farmaci), fibrosi polmonare acuta/progressiva o fattori ad alto rischio per il giudizio ILD per investigatore.
14. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi che influenzano l'assorbimento dei farmaci (ad es. Disfagia, vomito non controllato, ulcere attive, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica, ostruzione intestinale, condizioni croniche PPI-dipendenti).
15. Ipercoagulabilità con eventi tromboembolici entro 6 mesi (ad es. Scatta, DVT, embolia polmonare).
16. Gravidanza, lattazione.
17. L'investigatore ha concluso che il paziente non era adatto a partecipare allo studio (come non conforme al trattamento più benefico per il paziente, la conformità del paziente, ecc.).