Tyk-00540片剂的研究中晚期实体瘤患者的研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁，性别要求：

   单一疗法剂量降低阶段：无性别限制。

   组合剂量选择阶段：无性别限制。

   单一疗法和组合扩展阶段：

   队列A-1：仅女性。

   其他队列：无性别限制。

   单一疗法剂量升级阶段：

2. 在组织学或细胞学上确认的局部晚期/转移性实体瘤，没有标准治疗，不耐受/不耐受标准治疗或拒绝标准治疗。

   单一疗法剂量扩张阶段：

   队列A-1：在组织学或细胞学上确认的晚期铂抗性卵巢癌（EOC）/输卵管癌/原发性腹膜癌：

   铂耐药性定义为：疾病复发/进展<在先前基于铂的化学疗法（≥4个周期）或初始/复发治疗过程中的进展后6个月。

   疾病复发/进展需要：

   1. 客观的射线照相进展；或者

   2. 具有临床症状或进展迹象的持续性CA125升高（1周后确认）。

      • 3先前用于复发/转移性疾病的化学疗法线，铂耐药后具有≤1的全身治疗。

   队列A-2：HR+/HER2-晚期乳腺癌具有确认对CDK4/6抑制剂的抗性（≥1个记录的实例）。

   组合剂量选择阶段：

   HR+/HER2-晚期乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药性（≥1个记录的实例）。

   组合剂量扩张阶段：

   队列B-1：HR+/HER2-晚期乳腺癌具有先前的内分泌治疗性，要么：

   没有事先的CDK4/6抑制剂治疗；或者

   CDK4/6抑制剂在完成后以> 1年的复发（无确认的电阻）进行了辅助设置。

   队列B-2：HR +/HER2-晚期乳腺癌，内分泌 + CDK4/6抑制剂治疗期间/之后的进展：

   对于辅助CDK4/6抑制剂耐药性：治疗后或≤1年的复发；

   ≥1记录的CDK4/6抑制剂耐药性。

   注意同类A-2，组合剂量选择和组合膨胀阶段的注意：

   • 2先前的内分泌治疗方案用于复发/转移性疾病（辅助内分泌疗法，导致完成后1个月内复发为1个方案）。
   • 1先前的化学疗法或ADC方案，用于复发/转移性疾病。

   先前的CDK4/6抑制剂使用：

   1. 持续时间≥6个月；
   2. 辅助CDK4/6抑制剂在完成后> 1年的进展>不认为是电阻。
   3. 允许切换CDK4/6抑制剂。

3. 对于组合阶段的女性患者：

   满足以下≥1：

   1. 双侧卵形切除术；
   2. 年龄≥60岁；
   3. 自然更年期≥12个月的年龄<60岁（过去一年中没有化学疗法，他莫昔芬，莫昔芬或卵巢抑制），在绝经后FSH和雌二醇水平得到证实；
   4. 他的他莫昔芬/心形米粉的年龄<60岁，具有绝经后FSH和雌二醇水平。

   在整个研究过程中，非poStermenopausal患者必须使用LHRH激动剂/拮抗剂。

4. 基线病变：

   单一疗法剂量降低：可评估/可测量病变的颅外病变。

   组合阶段：可颅外的可测量病变（Recist 1.1）。

5. ECOG性能状态0-1，在初次剂量之前的2周内没有恶化（附录II）。
6. 预期寿命≥3个月。

7. 足够的器官功能：

   肝脏：TBIL≤1.5×ULN，Alt/AST≤2.5×ULN（肝转移的ULN≤5×ULN；与Fulvestrant结合使用≤3×ULN）。

   肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN，肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault Formula，附录III）。

   血液学：血小板≥90×10^9/L，ANC≥1.5×10^9/L， HB≥90g/L（在2周内无输血/G-CSF）。

   心脏：LVEF≥50％（超声心动图），QTCF <470 ms。 凝血：INR≤1.5，APTT≤1.5×ULN（无抗凝）。

8. 避孕：生育潜力的女性：负妊娠试验和对从筛查到治疗后6个月的高效避孕/戒酒的承诺（附录IV）。Males：Males：同一时期内对避孕/戒烟的承诺。在同一时期内进行避孕：避孕剂：避孕直到最后一年。
9. 自愿签署的ICF（或法定监护人），并愿意遵守学习程序。

排除标准：

1. 对TYK-00540的任何赋形剂或对Fulvestrant的禁忌症的已知超敏反应（用于组合剂量选择和组合膨胀阶段）。

2. 事先/并发疗法：

   首次剂量前28天内的全身性抗癌疗法：化学疗法，大分子靶向疗法，免疫疗法。

   内分泌治疗，小分子靶向疗法或氟尿嘧啶基于初次剂量的口服剂。

   在初次剂量之前的6周内，硝酸盐或丝裂霉素。 抗癌草药或传统中药在初次剂量之前的7天内。

   局部放疗（例如，胸腔/肋骨）或姑息放疗，用于初次剂量前7天内的骨转移。

   首次剂量前4周内的主要手术（不包括次要手术，例如阑尾切除术，肿瘤活检）。

   质子泵抑制剂（PPI）在首次剂量或研究期间的7天内使用。

   同时使用已知的药物延长QTC间隔或诱导扭转扭矩（附录V）。

   在初次剂量之前的28天内参与其他介入的临床试验（排除了非介入试验）。

   先前的同种异体骨髓移植。 对于组合阶段：事先使用fulvestrant，其他SERDS或SERCAS。

3. 其他恶性肿瘤的病史除外：固化的基底细胞癌，鳞状细胞癌，原位宫颈癌，甲状腺乳头状癌，导管癌，乳腺癌或具有无病生存的恶性肿瘤。
4. 先前疗法> 1级的残留毒性（脱发或与铂相关的神经病除外）。
5. 中枢神经系统（CNS）疾病：原发性中枢神经系统肿瘤，具有先前局部治疗失败的中枢神经系统转移或新诊断的中枢神经系统转移。
6. 由肿瘤引起的脊髓压缩。
7. 内脏危机。
8. 临床上不受控制的胸腔积液，腹水或心包积液需要重复排水/医疗干预（在初次剂量之前的14天内）。
9. 基线时具有临床意义的ECG异常（例如，QTC≥470毫秒，完整的LBBB，急性/不确定的肌肌梗死，ST-T变化，表明缺血，第二/三度AV块，严重的心动过低/心动过速/心痛）。

10. 在6个月内的心血管事件：心肌梗塞，长QT综合征，扭转扭矩，心律不齐（持续性心室心动过心/纤维化），严重的导导缺陷，比起法西斯科群（例如，双尖块，三度AV块），不稳定的Angina，coronary/coronarary/perip chff（chffffffffffff）中风，TIA，有症状的肺栓塞或临床上的血栓栓塞。

    例外：与医疗监护仪讨论后，患有心脏起搏器/设备和QTCF> 470 ms的患者可能是符合条件的。

11. 影响安全/合规性的不稳定或不受控制的医疗状况，包括：不受控制的高血压（收缩压> 160 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）。不受控制的糖尿病，活跃的糖尿病，活性出血，眼部疾病，严重的精神/神经/神经/心脏/心脏/心脏病患者/辅助疾病。
12. Active/uncontrolled infections or immunodeficiencies:Active HBV (HBsAg-positive with HBV DNA ≥2000 copies/mL [or 500 IU/mL]).Active HCV (HCV antibody-positive with HCV RNA-positive).HIV-positive.Exception: Asymptomatic chronic HBV/HCV carriers.
13. 肺部疾病：需要类固醇，间质性肺部疾病（ILD）/肺炎（活性或药物诱导），急性/进行性肺纤维化或ILD高危因素的辐射肺炎。
14. 影响吸收药物吸收的临床意义（例如吞咽困难，不受控制的呕吐，活性溃疡，炎症性肠病，慢性腹泻，肠梗阻，慢性PPI依赖性疾病）。
15. 在6个月内与血栓栓塞事件的高凝性（例如中风，DVT，肺栓塞）。
16. 怀孕，哺乳。
17. 研究人员得出的结论是，患者不适合参加研究（例如不符合患者的最有益治疗，患者依从性等）。