진행된 고형 종양 환자의 TYK-00540 정제 연구

포함 기준 :

1. 18 세 이상, 성별 요구 사항 :

   단일 요법 용량-에스컬레이션 단계 : 성별 제한 없음.

   조합 용량 선택 단계 : 성별 제한 없음.

   단일 요법 및 조합 확장 단계 :

   코호트 A-1 : 암컷 만.

   기타 코호트 : 성별 제한 없음.

   단일 요법 용량-에스컬레이션 단계 :

2. 조직 학적 또는 세포 학적으로 표준 치료가없고, 표준 치료에 대한/편협의 실패 또는 표준 치료 거부로 국소 적으로 진행된/전이성 고형 종양을 확인 하였다.

   단독 요법 용량 확률 단계 :

   코호트 A-1 : 조직 학적 또는 세포 학적으로 진보 된 플래티넘 내성 상피 난소 암 (EOC)/나팔관 암/1 차 복막 암 :

   백금 저항성 : 질병 재발/진행 전 백금 기반 화학 요법 (≥4 사이클) 또는 초기/재발 치료 동안 진행 후 6 개월 후 질병 재발/진행.

   질병 재발/진행이 필요합니다.

   1. 객관적인 방사선 학적 진행; 또는

   2. 임상 증상 또는 진행 징후로 지속적인 CA125 상승 (1 주 후 확인).

      • 3 백금 저항성 후 ≤1 전신 요법을 갖는 재발/전이성 질환에 대한 화학 요법의 이전 화학 요법 라인.

   코호트 A-2 : CDK4/6 억제제에 대한 내성이 확인 된 HR+/HER2- 진행된 유방암 (≥1 문서화 된 인스턴스).

   조합 용량 선택 단계 :

   CDK4/6 억제제에 대한 내성이 확인 된 HR+/HER2- 진행된 유방암 (≥1 문서화 된 인스턴스).

   조합 용량 확장 단계 :

   코호트 B-1 : 이전 내분비 요법 저항성을 갖는 HR+/HER2- 진행된 유방암 및

   사전 CDK4/6 억제제 치료 없음; 또는

   완료 후 1 년 후 재발 된 보조제 설정에서 CDK4/6 억제제-처리 된 (확인 ​​된 저항 없음).

   코호트 B-2 : 내분비 + CDK4/6 억제제 치료 중/후 진행과 함께 HR +/HER2- 진행된 유방암 :

   보조제 CDK4/6 억제제 저항성 : 치료 후 ≤1 년 동안 재발;

   ≥1 문서화 된 CDK4/6 억제제 저항성.

   코호트 A-2, 조합 용량 선택 및 조합 팽창 단계에 대한 참고 :

   • 2 재발/전이성 질환에 대한 이전 내분비 요법 요법 (완료 후 1 개월 이내에 1 회 요법으로 재발을 유발하는 보조제 내분비 요법).
   • 1 재발/전이성 질환에 대한 사전 화학 요법 또는 ADC 요법.

   이전 CDK4/6 억제제 사용 :

   1. 6 개월 이상;
   2. 완료 후 1 년 후의 진행에 따른 보조 CDK4/6 억제제 사용은 저항으로 계산되지 않는다;
   3. 편협으로 인한 CDK4/6 억제제 전환이 허용됩니다.

3. 조합 단계의 여성 환자의 경우 :

   다음 중 ≥1을 충족하십시오.

   1. 양측 난변 절제술;
   2. 60 세 이상;
   3. 멘토 푸스 FSH 및 에스 트라 디올 수준에 의해 확인 된 자연 폐경기 ≥12 개월 (화학 요법, 타목시펜, 토레미 펜 또는 난소 억제없이);
   4. 폐경 후 FSH 및 에스트라 디올 수준을 갖는 타목시펜/토 메미 펜에서 60 세 미만.

   비 퇴적물 환자는 연구 전반에 걸쳐 LHRH 작용제/길항제를 사용해야합니다.

4. 기준 병변 :

   단일 요법 용량-에스컬레이션 : 비외 평가 가능/측정 가능한 병변.

   조합 단계 : 과도 외 측정 가능한 병변 (Recist 1.1).

5. ECOG 성능 상태 0-1, 첫 번째 복용량 전 2 주 내에 악화되지 않음 (부록 II).
6. 수명 ≥3 개월.

7. 적절한 장기 기능 :

   간 : TBIL ≤1.5 × ULN, ALT/AST ≤2.5 × ULN (간 전이의 경우 ≤5 × Uln; 풀 베스트랜트와의 조합의 경우 ≤3 × Uln).

   신장 : 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × Uln, 크레아티닌 클리어런스 이상 50 ml/분 (Cockcroft-Gault Formula, 부록 III).

   혈액학 : 혈소판 ≥90 × 10^9/L, ANC ≥1.5 × 10^9/L, HB ≥90 g/L (2 주 이내에 수혈/G-CSF없이).

   심장 : LVEF ≥50% (심호색), QTCF <470ms. 응고 : INR ≤1.5, APTT ≤1.5 × ULN (항 응고없이).

8. 피임 : 가임 전위의 여성 : 부정적인 임신 테스트 및 심사 후 6 개월까지 (부록 IV) 심사에서 매우 효과적인 피임/금욕에 대한 헌신 : 동일한 기간 동안 피임/금욕에 대한 헌신 : FULVESTRANT 조합의 경우 : 마지막 선량 후 1 년까지.
9. 자발적인 서명 ICF (또는 법적 보호자)와 학습 절차를 준수하려는 의지.

제외 기준 :

1. TYK-00540의 부형제에 대한 공지 된 과민증 또는 Fulvestrant에 대한 금기 사항 (조합 용량 선택 및 조합 팽창 단계).

2. 이전/동시 요법 :

   첫 번째 용량 전 28 일 이내에 전신 항암 요법 : 화학 요법, 대 분자 표적 요법, 면역 요법.

   내분비 요법, 소분자 표적화 요법, 또는 첫 번째 복용량 14 일 전 이내에 플루오로 루라실 기반 구강 제.

   첫 번째 용량 전 6 주 전 이내에 니트로 소스 또는 미토 마이신. 항암 약초 또는 중국 의약은 첫 번째 복용 전 7 일 전입니다.

   첫 번째 복용 전 7 일 이내에 뼈 전이에 대한 국소 방사선 요법 (예 : 흉부/리브) 또는 완화 방사선 요법.

   주요 수술 (사소한 절차 제외, 예를 들어, 충수 절제술, 종양 생검).

   양성자 펌프 억제제 (PPI)는 첫 번째 용량 전 또는 연구 중 7 일 이내에 사용됩니다.

   QTC 간격을 연장 시키거나 Torsades de Pointes (부록 V)를 유도하는 것으로 알려진 약물의 동시 사용.

   첫 번째 복용량 전 28 일 이내에 다른 중재 적 임상 시험에 참여합니다 (비교 전통적 시험 제외).

   이전의 동종 골수 이식. 조합 단계 : Fulvestrant, 기타 SERD 또는 SERCA의 사전 사용.

3. 기타 악성 종양의 병력 : 경화 된 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 자궁 경부 암종, 자궁 경부 암종, 갑상선 유두 암종, 유방의 현장에서 덕트 암종 또는 질병이없는 생존이있는 악성 종양> 3 년.
4. 이전 요법> 1 등급으로부터의 잔류 독성 (탈모증 또는 백금 관련 신경 병증 제외).
5. 중추 신경계 (CNS) 질환 : 1 차 CNS 종양, 이전의 국소 치료 실패가있는 CNS 전이 또는 새로 진단 된 CNS 전이 전이 : 점검 : 무증상, 안정적인 CNS 전이 (스테로이드/CNS 특이 적 치료 ≥14 일, 방사선 학적으로 안정성이 확인됨).
6. 종양으로 인한 척수 압축.
7. 내장 위기.
8. 임상 적으로 통제되지 않은 흉막 삼출, 복수 또는 심낭 삼출이 반복되는 배수/의학적 개입이 필요합니다 (제 1 복용량 14 일 전).
9. 기준선에서 임상 적으로 유의 한 ECG 이상 (예를 들어, QTC ≥470ms, 완전한 LBBB, 급성/불확실한 시대 심근 경색, ST-T 변화를 시사하는 ST-T 변화, 2 차/3 차 AV 블록, 중증 브래디카르아/타치 카르 디아).

10. 6 개월 이내의 심혈관 사건 : 심근 경색, 긴 QT 증후군, Torsades de Pointes, 부정맥 (지속적인 심실 가차 정복/섬유), 심각한 전도 결함 (예를 들어, 이중 스파 스 클록, 3도 AV 블록), 불안정 앵글, Coronary/ii ii ii/ii/ii ii/ii ii/ii ii/ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii iii) TIA, 증상성 폐색전증 또는 임상 적으로 유의 한 혈전 색전증. 저항성 NCI CTCAE ≥ GRAD 2 부정맥, 심방 세동 (무증상 심방 세동 ≥ GRAD 2).

    예외 : 의료 모니터와 논의한 후 심장 맥박 조정기/장치 및 QTCF> 470ms 환자는 자격이있을 수 있습니다.

11. 제어되지 않은 고혈압 (수축기 BP> 160 MMHG 및/또는 이완기 BP> 100 mmHG)을 포함한 안전/준수에 영향을 미치는 불안정 또는 통제되지 않은 의학적 상태. 제어 된 당뇨병, 활성 출혈, 안구 질환, 심각한 정신과/신경 학적/심장병 장애.
12. 활성/통제되지 않은 감염 또는 면역 정착성 : 활성 HBV (HBV DNA ≥2000 카피/ml [또는 500 IU/ml]). 활성 HCV (HCV 항체 양성 HCV RNA- 양성). 사망률 : Asymptomical Chronic HBV/HCV.
13. 폐 질환 : 스테로이드, 간질 폐 질환 (ILD)/폐렴 (활성 또는 약물 유발), 급성/진행성 폐 섬유증 또는 ILD 조사자 판단에 대한 고위험 인자가 필요한 방사선 폐렴.
14. 약물 흡수에 영향을 미치는 임상 적으로 유의미한 위장 장애 (예를 들어, 연하 곤란증, 제어되지 않은 구토, 활성 궤양, 염증성 장 질환, 만성 설사, 대장 폐쇄, 만성 PPI 의존적 상태).
15. 6 개월 이내에 혈전 색전증 사건에 의한 과다 응고 (예 : 뇌졸중, DVT, 폐색전증).
16. 임신, 수유.
17. 연구자는 환자가 연구에 참여하기에 적합하지 않다고 결론 지었다 (예 : 환자, 환자 준수 등에 가장 유익한 치료를 준수하지 않는 것).